抗栓治疗的临床之行：始于疗效，陷于安全，忠于获益从分子到临床

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从分子到临床，ta的价值，原来不止这些……

来源丨医学界心血管频道

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急性冠状动脉综合征（ACS）是冠状动脉内不稳定性斑块破裂引起血栓形成，导致的心脏急性严重缺血综合征，斑块破裂和血小板的黏附聚集、血栓形成，造成冠状动脉完全性和非完全性闭塞，出现致命性心律失常，导致猝死的发生。

现针对ACS病理基础而生的干预治疗包括药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和早期搭桥术，其中，药物治疗即抗栓治疗，又包括抗血小板治疗和抗凝血酶治疗两部分[1]。

在2月8日的“ACS午间30分：急性冠脉综合征网络公开课”上，复旦大学药学院程能能教

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授

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以《新型P2Y12受体抑制剂—从分子到临床》为题，介绍了P2Y12受体抑制剂倍林达（替格瑞洛）的作用机制和主要获益，整理如下。

在众多耳熟能详的抗血小板药物中，环氧化酶1（COX-1）抑制剂阿司匹林基础抗血小板药物的地位难以撼动；二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂氯吡格雷等，通过阻断ADP受体、抑制血小板的聚集；此外，替罗非班、阿昔单抗等血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受体拮抗剂，由于出血风险较高，在各指南中的推荐级别呈下降趋势。

随着“后起之秀”的不断涌现，ACS患者抗栓治疗的药物选择呈现出百花争艳的局面，其中，

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改写了2017年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐的P2Y12受体可逆性拮抗剂替格瑞洛“风光无限”

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。与“前辈”相比，替格瑞洛到底何德何能得以“独领风骚”呢？

既不因噎废食，也不矫枉过正

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在分秒必争的急诊PCI中，起效时间的重要性不言而喻，证实了替格瑞洛起效时间的ONSET/OFFSET研究可谓振聋发聩，为赢得急诊PCI的宝贵时间再添力据。

ONSET/OFFSET研究是一项多中心、随机、双盲研究，纳入123例接受阿司匹林75~100 mg/d治疗的稳定型冠状动脉疾病患者，随机给予替格瑞洛或氯吡格雷治疗6周，起效的主要终点为首次给药后2小时血小板聚集抑制（IPA），失效主要终点为最后一次给药后4小时和72小时IPA斜率。

结果显示，替格瑞洛负荷剂量后0.5 h IPA显著高于氯吡格雷负荷剂量

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（41% vs. 8%，P＜0.0001）

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；替格瑞洛负荷剂量后2 h IPA依旧显著高于氯吡格雷负荷剂量

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（88% vs. 38%，P＜0.0001）

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且IPA在2~8小时均维持在较高水平

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。

不仅如此，对于吞咽困难的ACS患者这一特殊人群，替格瑞洛碾碎服用完全可行

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，且碾碎服用的方式较整片服用可以提供更快的早期血小板抑制。这也是截至目前FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体拮抗剂，为“救心即救命”的绿色通道开启“高速路”。

除此之外，声名显赫的PLATO研究亦证实替格瑞洛在降低ACS心血管死亡率的同时并未增加主要出血风险

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（HR=1.04；95%CI=0.95-1.13；P=0.434）

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。替格瑞洛的应用，在可以既好又快地减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而升高出血风险：既不因噎废食，也不矫枉过正。

立足于抗血小板，又不止于抗血小板

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向血管痉挛Say No

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除血小板外，其他组织同样具有P2Y12受体分布，如神经胶质细胞、血管平滑肌细胞等。替格瑞洛可通过作用于血管平滑肌细胞的P2Y12受体，抑制P2Y12介导的血管收缩。

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因此，替格瑞洛的应用，不但有效抑制了血栓形成，还能阻止血管痉挛和血栓形成后的心肌灌注不足。

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P2Y12受体分布组织示意图

腺苷：意料之外的获益

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2009年，作为替格瑞洛上市的最强临床疗效证据的PLATO研究发布。该研究表明，替格瑞洛较氯吡格雷降低ACS患者的主要复合终点事件（心肌梗死，卒中或心血管死亡）发生率。但P2Y12途径无法完全解释替格瑞洛的这种显著获益。

这可能与其多效性机制之一腺苷途径相关，包括扩张血管增加冠脉血流[2,3]、改善外周动脉功能[4]、缩小梗死面积等[2,5]。进一步的深入研究表明，替格瑞洛除了可抑制P2Y12受体外，还可抑制细胞摄取腺苷，成倍提高心肌缺血区域的腺苷浓度，从而增强腺苷的心肌保护作用，有效减轻心脏缺血再灌注损伤。

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正所谓“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”。后起之秀替格瑞洛，在大型临床试验的推动下，以创新的理论机制走上了ACS抗栓治疗的前线，不仅有严谨的疗效和安全性证据为临床救治保驾护航，亦不断“发挥潜能”，为ACS患者提供利远大于弊的心血管获益，可谓出类拔萃，居功至伟。更随着国内外权威指南的推荐，替格瑞洛的应用理论结合实际，还将为我们带来哪些惊喜——不如拭目以待吧。

专家简介

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程能能

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程能能，男，教授，医学博士，复旦大学药学院药理学系主任，教授委员会主席，博士生导师，复旦大学教学名师，国家级精品课程《药理学》主讲。中国药理学会理事，上海市药理学会常务理事兼临床药理学专委会常务副主任委员，中国定量药理学专业委员会副理事长。中华医学会与上海市医学会医疗事故技术鉴定专家，国家药品不良反应监测中心咨询专家，《中国临床药学杂志》副主编，《中华医学百科全书：临床药学分册》编委。主要研究方向为药物临床定量评价与药物不良反应研究。

参考文献：

1.尹咏梅. 急性冠状动脉综合征诊治现状[J]. 医学综述, 2011, 17(15): 2353-2355

2.Van de Werf F, et al. Eur Heart J 2015; 36: 342-6.

3.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013; 6: 277-283.

4.Torngren K, et al. Cardiology?2013; 124: 252-8.

5.Nanhwan MK. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014; 34: 2078-2085.