肺\＂重生\＂再现普罗米修斯神话在古希腊神话中

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在古希腊神话中，普罗米修斯因为将天火偷偷交给人类，让宙斯勃然大怒，把普罗米修斯用锁链缚在高加索山脉的一块岩石上。一只饥饿的恶鹰天天来啄食他的肝脏，而他的肝脏又总是重新长出来。今天，干细胞技术的发展让器官重生成为医学上的可能。普罗米修斯不再只是神话。不久前，一个重磅消息从同济大学传出，该校医学院左为教授团队在国际上率先利用成年人体肺干细胞移植技术，在临床上成功实现了人类肺脏再生。这一干细胞再生医学领域的重大突破性成果以封面文章形式发表于《蛋白质与细胞》杂志，标志着人体自身内脏器官的再生正逐步从实验室理论走向临床现实，也标志着同济大学干细胞转化医学研究取得重要进展。这也是上海建设全球科创中心过程中涌现的又一重大科技成果。这是一个什么样的成果，它会给我们的老百姓带来什么样的福音?对于未来的干细胞研究工作带来什么样的变化?

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干细胞移植让肺"重生"

这次重大的突破性研究看似有点简单，左为教授的研究团队从肺病患者的支气管中无损刷取一些细胞，然后从这些细胞中筛选出干细胞。经过一段时间的培养，原本数十个干细胞慢慢变成上亿个。为了验证肺干细胞的再植修复能力，左为团队将肺病患者肺干细胞培养出来的肺脏干细胞移植到小鼠受损的肺上。移植3周后观察发现，小鼠肺内纤维化损伤区域被新生的人体肺泡替代，小鼠的肺变得十分健康，几乎可称得上"重生"。

动物试验的成功引起了呼吸科医生和肺病患者的密切关注，他们迫切希望将这一新的肺干细胞移植与再生技术尽快应用于临床。通过前期对细胞生产制备工艺流程的充分验证和动物试验数据的长期观察，经同济大学附属东方医院学术和伦理专家委员会审议修改后通过，于2016年初启动了第一批患者入组，在同济大学附属东方医院和解放军陆军军医大学附属西南医院同步开启了世界首个基于干细胞的肺脏再生临床试验。

2017年3月，左为教授团队和时任同济大学附属东方医院呼吸科任涛团队共同主导的"人自体支气管基底层细胞(肺干细胞)移植治疗间质性肺病临床研究"项目，获批成为国家卫计委和食药监局首批备案的干细胞临床研究项目。

在同济大学东方医院的呼吸科室，已有数位肺病患者接受了自体肺脏干细胞的移植。67岁的老周是第一个吃螃蟹的患者，他一直感到胸闷，呼吸困难，被诊断为"特发性肺纤维化疾病"。去年5月他很幸运地进行了肺干细胞的移植手术，经过3至6个月的增殖、迁移和分化，干细胞逐渐形成了新的肺泡和支气管结构，成功实现了对老周肺部损伤组织的修复替代。老周告诉采访人员，以前呼吸3到4秒钟就感到呼吸急促，现在可以呼吸5到6秒钟，还可以实现憋气15秒钟，身体状况得到了很大改善。

左为教授接受采访时介绍说，间质性肺疾病是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。间质性肺病的治疗是世界性难题，目前还无有效的药物或手术治疗方法，患者生存率非常低，数据表明5年生存率不足50%，10年生存率只有不到10%。

2003年，一种由冠状病毒(SARS-CoV)引起的急性呼吸道传染病席卷全球，胸部X线就是弥漫性间质性病变表现。SARS病人中就有7%-8%的患者有肺纤维化的症状，这些病人死亡率非常高。

截至目前，左为团队共开展了超过80例临床肺干细胞移植，涉及支气管扩张、慢阻肺和间质性肺病等不同的病种，这些患者的肺功能，特别是肺的弥散功能有比较明显的改善。团队计划在今年内启动细胞治疗产品新药申报(IND)流程。

值得一提的是，我国慢性阻塞性肺病患者总数达8000万，其中重症患者超过3000万，每年因慢阻肺死亡的人数超过100万，未来前景值得期待。但是左为也坦言，肺干细胞移植无法治愈肺癌一类的疾病。

干细胞家族各自身怀绝技

干细胞是具有自我更新和分化潜能的一群细胞，是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。在过去的新闻报道中，我们听到的干细胞名称有胚胎干细胞、诱导干细胞。妇女生育后，有些还会将新生儿的脐带血干细胞保存下来。

同济大学附属东方医院副院长李钦传告诉采访人员，根据干细胞所处的发育阶段不同，可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来源于早期胚胎，是具有多向分化潜能和无限自我更新能力的原始未分化的细胞，是形成成体的各组织器官的原始细胞。胚胎干细胞的发育等级较高，属于多能干细胞。目前通过重编程技术诱导而来的诱导多能干细胞也属于多能干细胞，其生物学特性与胚胎干细胞及其相似，能够在体外无限自我更新并具有分化形成为成体各组织和器官的潜能。在胚胎的发生发育中，单个受精卵可以分裂发育为多细胞的组织或器官。在成体的正常生命活动中，正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复再生。胚胎的分化形成和成体组织的再生是干细胞分化成熟的结果。胚胎干细胞是多能的，具有分化为成体几乎全部组织和器官的能力。而成体干细胞来源于成体组织或器官内，认为具有组织特异性，只能分化成特定的细胞或组织。

" 目前常用的成体干细胞有脐血干细胞和间充质干细胞。脐血干细胞来源于胎儿娩出、脐带结扎并离断后残留在胎盘和脐带中的血液，移植治疗时对HLA(人类白细胞抗原)配型要求不高，不需HLA(人类白细胞抗原) A完全相合，不易受病毒或肿瘤的污染。间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能，可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。骨髓间充质干细胞来源于骨髓，易于分离培养，并且具有较强的分化潜能和可自体移植等优点，越来越受到学者们的青睐。"左为解释说。

" 此次选用的是人体的成体干细胞。一般情况下，成体干细胞都处于休眠状态，只有当组织器官被损害时才被唤醒。今天科学家也有能力将它们成倍繁殖。"李钦传说。

有趣的是，在此次研究中，研究团队发现成体干细胞在组织再生功能方面，是非常"专一"的:只有来自人体肺部支气管的成体干细胞才具有再生肺脏的功能;而来自肺部其它部位的干细胞，无论是上皮组织干细胞还是间充质干细胞，都不具备再生肺组织的功能。此外，研究人员还发现，如果将一种临床上抗肺纤维化的药物吡菲尼酮与肺干细胞一起应用于动物身上，可以进一步提升移植效率。

左为介绍说，支气管基底层细胞是来源于肺部的一种成体干细胞，能够在体外被分离并大量扩增培养，它们能够分化形成肺泡和支气管的组织细胞，修复肺部损伤，在临床治疗肺部损伤性疾病中具有非常广阔的前景。

干细胞研究是全球科研领域的一大热点，同时因为涉及伦理道德，所以也颇具争议。美国将干细胞产业列为国家战略性新兴产业，前总统奥巴马上台后解禁了对于胚胎干细胞的研究限制。2011年，原中国国家卫生部曾经2次发文要求停止试用任何未经批准的干细胞，停止接受新的干细胞项目申请。2015年国家卫生计生委、国家食品药品监督管理总局联合发布我国首个《干细胞临床研究管理办法(试行)》明令禁止发布干细胞临床研究广告，限定多项措施保护受试患者的权益。2016年11月底，国家卫生计生委也开启了干细胞临床研究项目备案。

同济打造干细胞研究中心

这样一个科研成果诞生在同济大学医学院也绝非偶然。

近年来，同济大学结合世界医学发展前沿、未来趋势及国家需求，医科发展重点集中于对接国家重大需求、未来发展前景看好的"干细胞""肿瘤""脑与脊髓"等几大领域，其中"干细胞与再生医学"被视为同济医科发展的重中之重。同济大学还将"转化医学研究"作为同济医科新一轮发展的重大战略，鼓励同济大学医学院、生命科学与技术学院里一批基础研究最优秀的科学家，与附属医院的相关临床专家团队共同组成"伙伴型"研究队伍，针对临床上的重大疾病联手攻关。

同济大学干细胞研究中心成为上海科创中心建设的重要组成部分。同济大学附属东方医院已经集聚了以裴钢院士领衔的百余位干细胞领域优秀人才，其中包括院士2名、长江学者5名、中央千人计划教授5名、973 首席科学家11名、863首席科学家2名、科技部国家重点研发计划首席科学家6名等众多国家级干细胞领域顶级专家。医院于2014年12月获批上海张江国家自主创新示范区专项发展资金重大项目--上海张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地项目，总经费投入2.55亿元，政府投资1.05亿元，是上海第一家获得张江国家自主创新示范区支持的干细胞基地。

2016年10月，东方医院成为全国首批30家通过备案的干细胞临床研究机构，涵盖了干细胞基础研究、临床前研究、临床研究、相关产品应用开发与推广。随着干细胞转化一体化的干细胞质检服务平台、干细胞技术产品中试平台、干细胞产业推广服务平台三大服务平台的建设，已建立干细胞收集、分离、分选、纯化、扩增、培养及衍生产品制备系统，创建国内首家干细胞及配对组织库，首次提出干细胞库建设的五大功能理念，即种子库、主库、工作库、产品库、第三方储存库。

在2017年干细胞国家重点研发计划中，东方医院支持了60项中的6项，包括"干细胞治疗心衰""干细胞衰老的遗传""骨髓间间充质干细胞调控机制及其与造血干细胞的相互作用研究""治疗脊髓损伤的临床研究""追踪调控神经感觉器干细胞，促进听觉和前庭觉器官再生""应用小动物模型研究微环境的改变在中晚期视网膜退行病变中的作用，以及细胞替代治疗对视功能的影响"。目前已开展人自体支气管基底层细胞治疗间质性肺病的临床研究6例、人脐带间充质干细胞治疗心衰的临床研究8例、人视网膜前体细胞治疗帕金森病的临床研究15例、自体脂肪间充质血管成分治疗骨关节炎的临床研究67例、基于hiHep细胞构建新型生物人工肝支持的临床研究3例、视网膜色素上皮干细胞移植治疗视网膜黄斑病变的临床研究2例、已完成17例单膝开放研究与50例随机、双盲、单中心、自身对照临床研究的自体脂肪间充质血管成分治疗骨关节炎项目。

东方医院院长刘中民透露:目前国际干细胞临床试验数量已经达到了6438项。其中美国目前数量最多，高达3317项;其后是欧洲，达到了1491项;中国的干细胞临床实验数量为429项。国际上已经获批的干细胞产品有10项，比如欧洲在2009年批准的利用间质前体细胞治疗膝关节软骨缺损;意大利在2015年批准了利用眼角缘干细胞治疗外伤引起的角膜损伤(失明);印度在2016年批准了利用间充质干细胞治疗Burger氏病引起的严重下肢缺血。但中国还没有任何干细胞药物或者制剂获批应用于临床。

李钦传表示，利用干细胞进行一对一的修复只是一个开始，目前主流科学界正在尝试打印器官的实践。"在实验室里，我们可以把大量的干细胞用液氮冷冻的方式，保存在零下196摄氏度的低温下。我们可以先做好一个器官的具体模型，然后将间充质干细胞根据需要诱导。比如一个肝脏，我们可以将诱导好的各种类型干细胞注入到模型的各个区域，它们有的长成肝脏细胞，有的长成血管细胞，有的长成神经细胞等等。渐渐地，一个成熟的肝脏就慢慢长好了，它将进入患者体内延续患者的生命，未来人类有可能就不用等待捐献器官来救命了。"

相关研究显示:全球干细胞产业的产值在2020年前后可以达到4000亿美元，其中中国的干细胞产业产值在2020年前后可以突破1000亿元。在上海建设全球科创中心的征途中，同济大学科学家领衔的各类重大项目将助推上海干细胞产业焕发出更加夺目的光芒。(作者吴苡婷)