2017年白血病研究进展一、急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗进展

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一、急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗进展

免疫治疗对复发难治的急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)取得了较好的疗效。以CD19为靶点的嵌合抗原受体T(CART)细胞治疗，可获得60%~80%的完全缓解率。但治疗后约1/3至1/2的患者仍将复发，原因之一是输入体内的CART 细胞不能长久存活，一般存活时间3~6个。应用细胞因子或助推疫苗调节T细胞的生物学行为可延长CART细胞在体内的存活时间。复发的另一个原因是免疫逃逸作用使CD19抗原丢失，引起系列转变。CD22是另一个治疗复发难治B-ALL可利用的靶点。针对CD22的CART细胞治疗，可获得75%的完全缓解率，包括CD19CART 治疗后抗原丢失的病例。目前双特异性的CART细胞治疗将进入临床试验。

自2000年以后，许多新药已应用于ALL的临床治疗或已开展临床试验。如伊马替尼(2001年)、克拉屈滨(2004年)、奈拉滨(2005年)、达沙替尼(2006年)、脂质体长春新碱(2012年)、博纳替尼(2012年)、blinatumomab(2014年)。目前正在进行临床试验的药物包括:MTOR抑制剂，HDAC抑制剂，BTK抑制剂，JAK-STAT抑制剂、蛋白酶体抑制剂、PD-1抗体等。靶向药物联合传统化疗或免疫治疗提高了某些ALL亚型如Ph+ALL、BCR-ABL样ALL的疗效。髓样/淋巴样白血病基因(MLL)重排的ALL，基于对其生物学特性的进一步认识，目前正在进行下列临床试验:去甲基化药物+化疗;DOTIL抑制剂+化疗;FLT3抑制剂+化疗;MEK 抑制剂+化疗;BCL-2抑制剂+化疗。对于前B ALL，若表达CD20，应用利妥昔单抗联合化疗，可提高无事件生存率(EFS)。对于复发难治的前B-ALL，目前进入3期临床试验的药物有:inotuzumab ozogamicin和blinatumomab。初步结果显示可以提高完全缓解率(CR)和总生存期(OS)，并可做为异基因造血干细胞移植的桥接治疗。

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的治疗效果较差，目前研究显示包含奈拉滨的联合化疗方案治疗初治的T-ALL，安全性较好，但是否明显提高疗效尚需进一步验证。针对T-ALL的临床试验较多，分别靶向不同的信号激活通路。如靶向NOTCH(γ分泌酶抑制剂);靶向IL7R-JAK1/3-STAT5轴(卢索替尼);靶向PI3K/AKT/MTOR轴(PI3K或MTOR抑制剂);靶向NUP214-ABL1重排(达沙替尼);靶向BCL-2(BCL2抑制剂)。

二、急性髓系白血病(AML)的诊断和治疗进展

1. AML诊断进展

随着二代测序技术在AML诊断中的广泛应用，发现越来越多的分子标志可用于AML的分类、预后判断及微小残留病(MRD)的监测。如表观调节子突变(DNMT3A、TET2、ASXL1等)和剪切子基因突变(SF3B1、SRSF2等)是AML的早期分子事件;然后是白血病基因转化事件(如NPM1或信号分子突变)。WHO分类中出现了3个异质性的新类型:①AML 伴核染色质突变、RNA剪切子基因突变或两者均有;②AML 伴TP53突变、非整倍体或两者均有;③ AML 伴IDH2R172突变。而欧洲白血病网(ELN)也将基因突变分为3类:①疾病决定性突变:NPM1、CEBPA、RUNX1;② 预后和靶向突变:FLT3，包括TKD(D835和I836)和ITD;③ TP53和ASXL1，与预后不良相关。并于2017年发布了基于基因异常的AML危险度分层，见表1。

表1 2017年ELN基于基因异常的AML危险度分层

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2. AML治疗新策略

近30年，"3+7"方案是AML治疗的标准方案。年轻患者可获得60%~80%的完全缓解率(CR);老年患者可获得40%~60%的CR。但治疗后面临威胁生命的并发症，且多数患者终将复发。临床研究者曾尝试以下方法提高疗效:①增加蒽环类药物剂量;②使用中、大剂量阿糖胞苷;③双诱导;④ 增加第3种药物。这些方法也仅提高了非不良核型患者的疗效。其他细胞毒药物如嘌呤类似物的疗效并未获肯定，需权衡利弊后使用。因为AML是分子和遗传学高度异质性的疾病，故"3+7"方案已不能适应所有患者的治疗要求。

近年来靶向细胞表面标志、突变基因、细胞信号转导途径及免疫反应的治疗策略不断涌现。显示出良好的效果。未来将开启无化疗的治疗时代。急性早幼粒细胞白血病的治疗已经做出典范，全反式维甲酸联合砷剂的疗效已经超越传统化疗，开启了无化疗的家庭治疗模式。FLT3抑制剂已提高了伴FLT3突变的AML的疗效[12];纳米技术包装的脂质体阿糖胞苷(CPX-351)提高了老年继发AML 的CR和生存率;来源于喹诺酮类的药物VOSAROXIN联合中剂量阿糖胞苷显示出对老年复发难治AML的良好疗效;CD123单克隆抗体已应用于缓解后的维持治疗和复发后的挽救治疗;小分子靶向抑制剂如venetoclax(BCL2抑制剂)、Idasanutlin(MDM2抑制剂)、Selinexor(核输出蛋白抑制剂)均已进入3期临床。

三、慢性髓系白血病(CML)治疗进展

伊马替尼治疗使CML 5年OS达到90%，10年OS达到83%。二代及三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用可以获得更快和更深层次的缓解。TKI的选择不仅仅依据其有效性，也要考虑风险和获益比、危险度分层、年龄和并发症等。治疗目标的设定要依据如下因素:①维持正常生存的可能性;②减少进展风险;③良好的耐受性;④快速的细胞遗传学和分子学反应;⑤深度分子学缓解乃至最终停药成功的机会;⑥保持生育能力。尼罗替尼和达沙替尼取得早期分子学反应、主要分子学反应和深度分子学反应的概率高于伊马替尼，但OS相同。在初始治疗选择时要考虑血管、心脏、肺及代谢等并发症。伊马替尼较常发生水肿和肌痛;尼罗替尼较常发生高血糖、高胆固醇和心血管并发症;达沙替尼较常发生胸腔积液和血小板减少。

对于老年患者一线治疗常推荐伊马替尼，当发生3~4度中性粒细胞和血小板减少时可中断治疗;当出现肝脏毒性时可考虑减低剂量。应用TKI过程中，出现血细胞减少、腹泻、皮疹、肝功能异常时可考虑调整剂量和(或)转换TKI。尼罗替尼治疗中出现血管事件时要立即停药。出现耐药时要检查依从性、药物相互作用、细胞遗传学和BCR-ABL1突变分析。一线和二线治疗均失败，且依据突变分析结果其他挽救治疗的有效性也很低时，考虑异基因造血干细胞移植。

长期TKI治疗后获得深度分子学反应者停药成功的概率是40%~60%。停用TKI后用α干扰素维持治疗可减少复发率。

TKI的应用可使绝大部分CML患者获得主要分子学缓解，但不能清除CML的干细胞，TKI停用后大部分CML会复发。CML干细胞利用多种细胞内固有的路径，并与微环境和免疫细胞相互作用来逃避目前治疗的打击。靶向CML的干细胞，增加清除率，提高TKI的停药成功率是目前研究的热点。多种临床试验正在广泛开展，如靶向过氧化物酶增殖激活激动剂(PPAPR)、P53、C-MYC、BCL-2、EZH2，均可提高各期CML的治疗效果。

作者:河北医科大学第二医院血液科，河北省血液病研究所任金海，郭晓楠

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