激活人体先天免疫反应的干预措施 ， 是全球开发乙肝潜在新靶点新机制 。 比如 ， Toll样受体激动剂 。 Toll样受体（Toll-like receptors ， tlr） ， 它已经被药物学家证明是抵御微生物入侵的第一道防线 ， 全球有多家药企基于Toll样受体激动剂开发新药当中（下图：来源吉利德科学新药研发管线） 。

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乙肝在研新药GS9620 ， 显示持久抑制 ， 但cccDNA未下降
该靶点主要通过信号转导途径来感知病原体相关的分子模式 ， 从而产生细胞因子 。 TLR-7和TLR-8激动剂 ， 参与内源性IFN刺激基因的诱导以及JAK/STAT通路等其他信号级联的激活 。 吉利德科学的TLR-7激动剂GS-9620 ， 首次在人类肝细胞系HepaRG和感染HBV的原代肝细胞中进行测试时 ， 通过诱导I型IFN ， 显示了对乙肝病毒复制的持久抑制 ， 但cccDNA水平没有下降（许多抗HBV药物同时也为抗HIV药物） 。
而在土拨鼠和黑猩猩动物模型试验中 ， 研究人员也观察到类似的结果 ， 但当应用于核苷酸类似物（NA）治疗抑制慢性乙肝患者时 ， 对乙肝表面抗原水平没有显著的影响 。 另一种TLR-7激动剂（RO7020531）和衣壳组装调节剂RO7049389的联合治疗后 ， 感染重组腺相关病毒（AAV-HBV感染小鼠模型）的小鼠的HBV-DNA和表面抗原水平显著下降 。
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这种RO7020531+RO7049389的联合治疗在中国健康志愿者中 ， 单次和多次递增剂量 ， 能够导致IFN-a诱导的细胞因子产生和ISG的诱导 。 未来它与其他抗病毒药物联合使用的疗效仍有待确定 。 总体上 ， 这种基于免疫疗法开发新靶点分支 ， 激活先天免疫反应的干预措施主要有Toll样受体激动剂 ， 动物模型证明 ， 单药对cccDNA和表面抗原没有影响 ， 但在药物联用方面 ， 已观察到免疫疗法分支TLR-7激动剂联合衣壳组装调节剂 ， 实现了动物模型时 ， 对HBVDNA及乙肝表面抗原明显调降作用 。
另一种免疫疗法开发新靶点分支是 ， 维甲酸诱导基因-1（RIG-I）激动剂 ， 其也属于新型的免疫疗法 。 RIG-I是一种胞浆内PAMP受体 ， 与RNA病毒的双链RNA相互作用 。 一旦被激活 ， 它可以通过蛋白激酶复合物和NFκB和IRF3转录因子的激活 ， 而导致信号转导 ， 这些转录因子又迁移到细胞核 ， 能够激活ISG ， 从而产生IFN-a和其他细胞因子 ， 从而启动抗病毒免疫 。

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最近在发表在临床医学杂志期刊上 ， 研究人员注意到一些报道称 ， pgRNA中存在的epsilon包封信号被RIG-I识别 ， 导致产生III型IFN而不是I型IFN 。 此外 ， 人们注意到RIG-I抵消了epsilon与乙肝病毒聚合酶的相互作用 ， 从而抑制乙肝病毒复制 。 虽然 ， 在研乙肝新药SB 9200已被终止研发 ， 但前期证明它是一种RIG-I/NOD-2激动剂 。
在SB 9200研究中 ， 指的是评价其对慢性乙肝病毒感染者的安全性、药代动力学和抗病毒疗效研究时 ， 纳入了80名未经治疗的非肝硬化慢性乙肝患者 。 这些患者被随机分为12周治疗 ， 接受从25毫克到200毫克的递增剂量的SB 9200或安慰剂 ， 然后再转为TDF治疗12周 。 负责这些研究人员观察到 ， 80名e抗原阳性患者（大三阳）和e抗原阴性患者（小三阳）的HBV-DNA和RNA的减少均呈剂量依赖性 ， 而后者更大 。
22%的患者在12周或24周时 ， 乙肝表面抗原水平下降大于0.5log10 。 但是 ， 最近SB 9200在进行400毫克剂量与TDF进一步研究时已经被研究人员终止开发 。 目前看来 ， 基于免疫疗法开发乙肝新药难度更高于其他靶点 ， 如衣壳抑制剂、RNAi、乙肝表面抗原抑制剂、反义寡核苷酸等等 。 因此 ， 在新型免疫疗法开发研究药物中 ， 也较其他研究药物更为频繁的报道研发终止的报道 。

稿源：(小番健康)

【】网址：http://www.shadafang.com/c/hn110Yb4122020.html

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