【细胞|乙肝在研新药免疫疗法，难度高于其他药物，两大分支先天性适应性|难度|免疫|开】_

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全球慢性乙肝新药开发也有难易之分，什么靶点新药科研难度更高，相信也是大部分人希望知道的，进而了解部分在研的临床研究药物未来通过III期临床概率。最近已有报道了一种II型HBV核心抑制剂分子EDP-514在小鼠模型中的结果。
细胞|乙肝在研新药免疫疗法，难度高于其他药物，两大分支先天性适应性
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乙肝在研新药免疫疗法，难度高于其他药物，两大分支先天性适应性
乙肝在研新药EDP-514 ，可以降低HBV-DNA和HBV-RNA ，并使乙肝表面抗原和e抗原水平略有下降。 EDP-514在与恩替卡韦、替诺福韦前药、或I型HBV核心抑制剂GLS4联合应用，具有协同抗病毒作用。目前，全球基于这项靶点开发的还有CpAM化合物中的AB-423、ABI-H0731、JNJ-56136379和JNJ-6379 。其中， ABI-H0731与恩替卡韦联合应用的第1期试验提供了安全性和有效性。
数据表明，该药物耐受性良好， HBV-DNA和HBV-RNA水平降低。当联合使用核苷酸类似物（NAs）与口服JNJ-6379（CpAM）250毫克治疗12周，并在第1天、第29天、第57天皮下注射3次200毫克的JNJ-3989（RNAi）时，观察到乙肝表面抗原水平的显著下降。当然，总体上以上研究药物的开发还是较为顺利的，在多靶点开发新药过程中，使用免疫疗法研发乙肝药物难度颇大，科研难点也比较多。
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具体来看，由于成人急性乙肝病毒感染恢复属于自发的，主要依赖于广泛和多特异性的免疫反应。先天性免疫反应在乙肝病毒感染自然清除中的作用还不十分清楚。然而，最近在临床医学杂志期刊发表的研究表明，自然杀伤细胞（NK）在早期乙肝表面抗原清除中起作用，而其他天然免疫细胞可能参与免疫活动的调节。
乙肝病毒复制的非细胞溶解抑制，可能是导致病毒血症在症状出现之前下降的原因，可能是由NK和NKT细胞分泌的IFN介导的。动物实验研究表明， HBV特异性细胞毒性T细胞反应（CTL）对病毒蛋白（如乙肝核心抗原HBcAg）具有较强的多克隆性，对清除感染的肝细胞至关重要。乙肝表面抗体，则负责清除游离病毒离子并防止其附着在肝细胞上。
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慢性乙肝病毒感染的进展，似乎是功能失调的乙肝特异性免疫反应的结果。由于NK细胞和浆细胞样树突状细胞（PDC）缺乏或功能失调，感染开始时的固有免疫反应不够强大，造成IFN-α缺乏。下游，树突状细胞（DC）等抗原提呈细胞的成熟被高水平的乙肝表面抗原或e抗原破坏，诱导机体耐受。此外，由于促炎性细胞因子的存在，单核细胞/巨噬细胞、NK、NKT和T细胞（包括调节性T细胞），浸润引起的肝脏慢性炎症有助于免疫病理学。
此外， CTL反应范围窄、单特异性，在清除感染肝细胞方面不够充分。肝内CD8+T细胞表达PD-1 ，这说明在同源抗原表达的存在下，它们可能会变得筋疲力竭。简单的讲，任何希望激活免疫反应的新疗法，都属于以促进感染肝细胞死亡、避免肝细胞感染、建立长期病毒控制为目标的，更重要的是消除cccDNA库。
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科研经验证明，乙肝表面抗体的出现，无论是自发的或抗病毒诱导的血清转化，都不一定能消除肝细胞中任何残留的cccDNA池。如果这部分患者接受了免疫抑制治疗来治疗炎症性疾病或淋巴瘤（类固醇、美罗华等），那么，失去免疫控制可能会导致乙肝病毒重新激活。所以，当前任何针对乙肝病毒的免疫治疗方法必须能够促成真正的功能性治愈，但同时还要注意潜在的不受控制的肝脏耀斑和自身免疫现象。