乙肝表面抗原释放抑制剂是新药研发的可行靶点之一 。 因为药物化学家发现 ， 乙肝表面抗原对乙肝病毒感染具有重要的抑制作用 ， 已经被证明表面抗原能够阻断适应性和先天性免疫机制 。 因此 ， 当前肝病领域研究人员把功能性治愈主要方向放在 ， 从慢性乙肝患者血清中清除乙肝表面抗原 ， 进而消除这种免疫抑制 。

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乙肝在研新药REP2165 ， 401研究 ， 41%实现功能性治愈
乙肝表面抗原若能够清除即阴转后 ， 就能够克服自己免疫不作为或称之为T细胞衰竭 。 全球基于乙肝表面抗原释放抑制剂的在研乙肝新药中 ， 具有代表性的是包含REP-2055、REP-2139和REP-2165化合物 。 此前 ， 这些化合物已经被证明 ， 可以阻止感染肝细胞释放乙肝表面抗原 。 在REP 301和REP 301-LTF试验中 ， 12名HBV/HDV共同感染者接受了500毫克REP 2139 Ca静脉注射 ， 每周1次 ， 持续15周；
随后再用250毫克REP 2139和Peg IFN-α联合治疗 ， 每周1次 ， 持续15周 ， 然而单独使用Peg IFN-α治疗33周 。 REP 2139的治疗 ， 最终导致42%的受试者迅速有效地清除了乙肝表面抗原 ， 并使血清转化为抗-HBs ， 即不仅实现乙肝表面抗原阴转 ， 还伴有乙肝表面抗体出现 。 负责研发REP 2139化合物的研究人员还介绍 ， 这种乙肝表面抗原血清转化在停止治疗后还可以持续维持（下图：来自Replicor公司研发管线 REP 2139或REP-2165已进入第2期临床研究） 。

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尽管REP 2139 Ca已经被证明对人体是安全性的 ， 但在反复给药的情况下 ， 它还是会积聚在肝脏中 。 因此 ， 研究人员又设计了REP 2165 ， 它是REP 2139的其中一个版本 ， 设计目的是在保持抗病毒活性不变的同时 ， 还可以降低在人体肝脏积聚 。 比如在HBV感染临床前模型中 ， REP 2165的抗病毒效果和REP 2139相当 ， 但在肝脏中累积则明显较少（安全性明显提高） 。
所以 ， REP 2165有望在治疗慢性乙肝过程中 ， 对减少肝脏积聚的人体具有近似的抗病毒疗效 。 在REP 102研究中 ， 有12名e抗原阳性受试者（大三阳）接受REP 2139-Ca治疗32周-58周 。 9名乙肝表面抗原和HBV-DNA水平 ， 较基线下降大于2 log10的受试者有资格接受胸腺肽α和或聚乙二醇干扰素-α的附加免疫治疗 。

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在REP 2139 Ca单药治疗24-40周后 ， HBV-DNA和乙肝表面抗原水平降低小于1 log10的受试者 ， 归类为无反应情况 ， 他们并接受了恩替卡韦治疗 。 当中 ， 9名乙肝表面抗原阴转 ， 伴有乙肝表面抗体出现（血清转化）中 ， 有8名乙肝表面抗原水平下降或消失 ， 研究表明HBV感染得到了功能性治愈或称功能性控制 。 研究人员研究了REP 2139 Ca治疗期间乙肝表面抗原准种的动力学 ， 发现应答者的表面抗原准种复杂性比无应答者下降 。
在2019年 ， 该药在英国伦敦的一次HBV终点会议上提出了一项II期临床试验（REP 401）（NCT02565719） 。 这些实验把REP 2139 Mg或REP 2165 Mg与传统剂量的Peg-IFN-A和TDF相结合 。 随机分为实验组（20～1周）和对照组（20～1周） 。 实验组给予TDF、peg-IFN-a、rep2139mg或rep2165mg（1:1250mg静脉滴注qW）48周 。 对照组接受48周的TDF+peg-IFN-a治疗 ， 但都在使用TDF+peg-IFN-α24周后 ， 乙肝表面抗原没有下降3-log10 ， 所有受试者都已经过渡到48周的核酸聚合物（NAPs）试验治疗 。
在这种三联疗法治疗结束时 ， 67%的受试者的乙肝表面抗原滴度小于1 IU/mL 。 在完成24周-48周随访的34名受试者中 ， 41%实现了功能性治愈（乙肝表面抗原检测不到） 。 对REP 2139 Mg和REP 2165 Mg的反应无法区分开来 。 值得注意的是 ， 超过90%的受试者具有ALT信号 。 在获得功能性治愈的受试者中 ， 耀斑更为明显 。 在无症状受试者中 ， 闪光时自分辨的 。

稿源：(小番健康)

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标题：受试者|乙肝在研新药REP2165，401研究，41%实现功能性治愈