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在高中生物课本出现经典的21-三体综合征,又称唐氏综合征(Down syndrome DS),是由染色体异常而导致的疾病 。 其典型特征为大脑发育畸形、早期智力障碍 。此外 ， DS患者存在严重的海马依赖的认知障碍 ， 同时部分伴随免疫反应（1） 。 更为重要的是,21号染色体中异常复制的DNA包含人类中的110-150个基因 ， 其中许多基因在小胶质细胞上表达(2) 。 目前已有研究表明激活的小胶质细胞参与调控认知功能 。
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2020年10月12日意大利理工学院Laura Cancedda研究团队在Neuron杂志上发表文章发现小胶质细胞的过度激活是DS患者出现认知障碍的主要原因 ， 经典的解热止痛药乙酰氨基酚可以有效降低小胶质细胞活性 。 研究人员将出生后22天的DS模型小鼠海马脑区的小胶质细胞表面积增加 ， 分支复杂性降低 。 此外小胶质细胞的活性标志物Iba1, CD68 ， 吞噬活性标志物Lamp1的表达增加 。随后的单细胞测序技术进一步表明DS模型小鼠海马脑区小胶质细胞处于炎症状态 。 为了确定小胶质细胞是否参与唐氏综合征中的疾病进程 ， 研究人员利用DS患者的海马组织样本观察到小胶质细胞出现类似于DS模型小鼠的炎症状态 。
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图1,PLX3397清除大量的炎症状态下小胶质细胞
研究人员通过新物体识别和物体位置行为学评估青春期的DS模型小鼠存在认知功能障碍 ， 而在 CSF-1R 抑制剂PLX3397清除大量的炎症状态下小胶质细胞后认知功能得到改善 。
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图2 ， 炎症小胶质细胞过多的吃掉了兴奋性突触
DS模型小鼠大脑中发生了怎样的变化？首先是海马脑区树突棘的分子标志物DBN表达下降 ， 形态学分析也显示该脑区树突棘密度降低 ， 在功能上微小兴奋性突触后电流也降低 ， 这就表明DS模型小鼠海马脑区兴奋性突触功能出现功能减弱 。 但是在给与PLX3397处理后上述障碍不复存在 。
这些消失的兴奋性突触结构去哪里了？事实上这些炎性状态下的小胶质细胞吞噬了兴奋性突触前和突触后结构 。
在DS模型小鼠中Cox2（环氧化酶-2）和PGE2（促炎性前列腺素E2）表达增加 ， 腹腔连续注射Cox2的抑制剂Acetaminophen三天后可降低DS模型小鼠中Cox2和PGE2的水平 ， 此外可以降低小胶质细胞的表面积 ， 恢复丢失的树突棘 。在行为学上 ， Acetaminophen也可以恢复海马相关的认知障碍 。 单细胞转录组学也表明Acetaminophen降低DS模型小鼠的炎症反应 。 一句话 ， Acetaminophen可以解决了DS模型小鼠中小胶质细胞激活引起的各种麻烦 。
Acetaminophen是怎么降伏小胶质细胞的呢？研究表明Acetaminophen可以通过“快车道”和“慢车道”两种方式抑制小胶质细胞活性 。 Acetaminophen可以抑制COX酶 ， 但是在这之前它必须需要先降低PGE2合成 ， 从而导致基因改变表达 ， 这种方式很慢 ， 就像从容的驴子 。
另一方面 ， Acetaminophen可以快速通过转化受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）抑制小胶质细胞活性 ， 就像疾驰的快马 。 因此Acetaminophen通过“快马”TRPV1和慢驴COX酶 ， 快慢结合的方式降伏小胶质细胞 。
Acetaminophen ， 学名为对乙酰氨基酚 ，是一种有效的Cox2抑制剂 ， 抑制PGE2的产生 。 Acetaminophen 是广泛使用的解热和止痛剂 。 尽管在长期服用Acetaminophen治疗的情况下出现严重的肝毒性副作用 ， 但是即使是相对较高的剂量的急性治疗也非常安全 。 此外 ， 该药物作为处方药 ， 广泛用于孕妇和新生儿的抗炎药 。 
稿源：(健康界)
【】网址：http://www.shadafang.com/c/hn102ER4242020.html
标题：细胞|Cell子刊 | 智力障碍的小胶质细胞-科学家揭示唐氏综合征认知障碍新机制
