点评|颜宁等点评：AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？( 三 ) 中薪|高薪|ai|结构生物学|何去

这次人工智能赢得CASP的新闻亮点有两个，一是AI，二是准确度高。这确实是突破，但是有了两年前的新闻（注：2018年，DeepMind开发的第一代AlphaFold首次参加CASP并且拔得头筹）做铺垫，现在这次委实是意料之中。
至于衍生出来的所谓“结构生物学家都要失业了”的调侃——如果你对结构生物学的理解还停留在20年前，那这么说也不是不行。但是结构生物学自身一直在发展着，一场冷冻电镜的分辨率革命更是令结构生物学不同往日了。我在2015年主持一个学术研讨会的时候曾经评论过：结构生物学的主语是生物学，是理解生命、是做出生物学发现。但是，在X-射线晶体学为主要手段的时代，获得大多数研究对象的结构本身太难了，于是很多研究者把“获得结构”本身作为了目标，让外行误以为结构生物学就是解结构。但我从进入这个领域之初，就被教育得明明白白：结构本身只是手段，它们是为了回答问题、做出发现。而电镜使得“发现”二字尤为突出。
看到结构本身、知道你的研究对象长啥样，倒也可以称之为发现，但我刚刚说的“发现”，特指那些超乎想象的、通过结构才揭示出来的、自然界里神奇的存在或者令人叹为观止的机理。我讲课最喜欢举的例子之一就是施一公组的剪接体结构。为啥呢？因为它集合了结构生物学发现里几乎所有的精彩要素和挑战。
第一，在剪接体结构出来之前，有很多剪接体的组分甚至是未知的。不同于传统的结构生物学，先知道你要研究对象是啥，再吭哧吭哧地去把它们的结构解出来——剪接体的电镜分析是看到了密度图之后，完全不晓得这是啥，需要通过质谱等手段去鉴定组分。我从2015年就预测：电镜与质谱组合，将会变成一个重要的生物学研究发现手段。在电镜时代，这样的例子越来越多。比如清华大学隋森芳老师组的那个巨大的藻胆体结构，靠质谱都不够了。为了搞明白组分，他们甚至先做了基因组测序。
第二，几十上百个蛋白如何众星捧月地把那么几条貌似简单的RNA掰成与几个小小的金属离子配合的核酶反应中心，在茫茫碱基中，在正确的时间正确的地点牵线搭桥，剪掉intron（内含子），连接exon（外显子）？就为了这一“剪子”一“钩针”，为了几毫秒的过程，这么个庞然大物的几十上百个组成部件却要分分合合，这个过程是真神奇。

文章插图
施一公实验室报道的首个酵母剪接体的结构（图源：生物化学经典教材Lehninger Principles of Biochemistry（第七版）封面）
结构生物学目前的实验手段只能获得静止的3D照片，为了揭示这部电影，就要不断获得中间态的3D照片，帧数越多，电影越精准。但即便如此，这个过程中的动力学问题，简单说，就是变化速度，依旧不是现在的结构生物学实验手段可以揭示的，需要借助更多生物物理技术、计算生物学手段去探索。
我自己的工作虽然没有剪接体那么酷炫，但是电压门控钠离子通道如何感受膜电势的变化，开门关门，就这么个过程，听着简单，我们死磕三年了，依旧束手无策。另外，我们今年发的两篇PNAS论文其实代表了结构生物学的另一个努力方向：在实验操作过程中对生物大分子施加外力（电场、磁场、各种长度的波......）。
也许是受到我自身专业领域的局限，AlphaFold迄今带给我的震撼还赶不上冷冻电镜的革命，后者将我们从技术挣扎中解放出来，可以专注于结构带来的生物学发现本身。
AlphaFold目前最成功的预测是针对单链分子，当然将来预测复合物的高精结构也应该不在话下。相比于对蛋白折叠的贡献，我倒是更希望AI能够助力Molecular Dynamics Simulation（分子动力学模拟）。对结构生物学而言，这个领域才是亟需进步的。
我个人认为生命是地球上最神奇的存在，那么多未知要探索，任何一次技术进步都是契机。该考虑的是如何把新技术为我所用，去问出、去探索更有意思的问题。
最后，当AI能够成功预测我们正在孜孜以求的生物大分子动态、原位高分辨率结构的时候，那失业的一定不止是结构生物学家、或者生物学家了 :p
各抒己见
根据现在披露的结果，AlphaFold2已经基本达到实验解析结构的精度。前天AlphaFold2团队的报告展示了新冠病毒SARS-COV-2的预测结果，说明RNA聚合酶这么大的蛋白也能基本预测准确。理论上，这会对结构生物学有很大冲击，尤其是以后单颗粒cryo-EM的实验方法上，是否还需要把分辨率做得那么高？低分辨率的电子密度图，甚至SAXS数据结合预测结果应该就能解决问题了。