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最终，卫子夫的风光止于一场巫蛊之祸。汉武帝在晚年时期疾病缠身，精神也时常恍惚。征和二年，江充用蛊物栽赃太子，太子无法向汉武帝辩解，迫于无奈，太子将此事告诉母亲卫子夫。卫子夫将长乐宫卫兵交予太子，太子派遣宾客假扮使者假诏捕杀江充、巫师及韩说等人，致使长安城大乱。随着局势恶化，汉武帝被身边人挑拨离间，认为太子举兵谋反，命人率军镇压，这便是有名的“巫蛊之乱“。太子寡不敌众，兵败出逃，皇后卫子夫有纵子谋逆之嫌，应当赐死，卫子夫因无力辩解选择悬梁自尽。


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卫子夫逝世后，她的丧葬却并未遵循皇后的规格，仅仅用一口薄棺葬在距离长安城五里外的铜柏亭，且在武帝逝世后也没被允许陪葬。在汉宣帝刘询继位后，也只是重新为她修建了陵寝，并没有归葬茂陵。


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