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基准医疗肺癌早诊篇-基于血液的cfDNA甲基化模型PulmoSeek可精准判断肺结节良恶性，助力实现肺癌早诊早治
近日，基准医疗范建兵教授团队与广州医科大学附属第一医院何建行教授/梁文华教授团队、中山大学附属第一医院程超教授团队、中南大学湘雅二医院喻风雷教授团队等14家参研中心在国际知名学术期刊《The Journal of Clinical Investigation》(影响因子：11.864)发表了标题为Accurate diagnosis of pulmonary nodules using a non-invasive DNA methylation test的多中心临床研究论文。

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2020年12月15日，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症数据，统计了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况，以及癌症发展趋势。数据显示， 2020年全球新发癌症1930万例，死亡近1000万例;每5人中就有1人将在其一生中患癌症;每8名男性、每11名女性中就有1人将因癌症而死亡，其中，肺癌仍是导致癌症死亡的首要原因，约占癌症总死亡人数的18% 。
研究发现，肺癌的预后与诊断阶段高度相关， 5年总生存率从IA期的85%显著下降到IV期的6% 。这使得肺癌早筛早诊成为一种挽救生命和节省医疗成本的最有利策略。
目前，对肺结节患者的临床管理依赖于重复的LDCT/CT扫描或侵入性检查，但这些方式易引起误判及过度诊疗，现阶段迫切需要一种准确的非侵入性检查来识别良恶性结节从而减少非必要的侵入性检查。
本项研究结果表明，基于血液的 cfDNA甲基化标志物分类模型PulmoSeek可作为更好的检测手段来实现肺结节良恶性分类，显著提升肺结节诊断准确率，并为临床诊疗提供更有效决策指导，助力肺癌早发现早治疗。
作为肺癌早诊的一个突破性进展，基准医疗已成功将甲基化检测模型PulmoSeek升级为PulmoSeek Plus 。 PulmoSeek Plus 是全球首个通过联合外周血中肺癌特异性DNA甲基化位点的甲基化水平和肺部结节CT影像学AI 分析，经机器学习构建出的联合诊断模型。我们将在近期公布PulmoSeek Plus的资讯，敬请留意。
以下为本项研究具体内容分享：
本项目基于389例5-30mm肺结节阳性患者血浆样品，通过靶向DNA甲基化测序，开发了PulmoSeek肺结节良恶性诊断模型，并在140例血浆样品集中进行了独立验证;与此同时，本研究还在不同病理分期、不同结节大小及不同结节类型亚组中测试了该模型的诊断性能。
1、研究工作流程
在该项14家中心参与的前瞻性采样、回顾性盲法评估临床研究(prospective-specimen collection and retrospective-blinded-evaluation ， PRoBE)中，合计入组585例患者，因cfDNA提取量不足(<5ng)排除30例，因测序QC不合格排除26例。利用309例血浆样本作为训练集，构建了PulmoSeek诊断模型，并在80例血浆样本的测试集中初步评估了该模型的诊断性能;之后，又在140例血浆样本的独立验证集中对该模型进一步评估。本研究重点考察了该模型对于直径为6-20mm且临床上判别难度较大的结节的诊断性能。最后，将PulmoSeek模型与其他临床常用的检测手段进行了比较(Figure 1) 。

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Figure1. Study flow of participants in the study.
2、PulmoSeek与Mayo Clinic/VA模型在5-30mm结节诊断中的性能比较
从ROC曲线可以看出PulmoSeek良好的分类性能(Figure 2)：
(A)在测试集中， PulmoSeek模型ROC曲线下面积(AUC)为0.83;在独立验证集中， AUC为0.84 。
(B)在独立验证集中， Mayo Clinic模型的AUC为0.59 ，而Veteran’s Affairs(VA)模型的AUC为0.54 。
(C)PulmoSeek在测试集(包含20例良性结节和60例恶性结节)的混淆矩阵及模型预测分数的分布。
(D)PulmoSeek在独立验证集(包含40例良性结节和100例恶性结节)的混淆矩阵及模型预测分数的分布。

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Figure2. PulmoSeek performance compared to Mayo Clinic/VA model in all nodule sizes.
3、PulmoSeek 在早期肺癌中的表现
以下数据基于独立验证集计算得出(Figure3)：
(A)PulmoSeek在早期癌症中的敏感性：0期为100%(n=2) ， IA期为94.1%(n=85) ， 1B期为100%(n =5) 。
(B)PulmoSeek在IA期不同亚分期的敏感性：IA1期为86.4%(n=22) ， IA2期为95.0%(n=40) ， 1A3期为100% (n=23) 。

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Figure3. PulmoSeek performance in early-stage lung cancer.
4、PulmoSeek与Mayo Clinic/VA模型在6-20mm结节中的性能比较 (Figure 4)