为探索程序员脱发之谜，腾讯AI Lab研究蛋白质，还发了篇Nature( 二 )

这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，难以通过“模板建模”（template-based modeling）方法获得初始构型来解析晶体数据。同时又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。
为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。
蛋白质是20种不同的氨基酸通过共价键连接在一起成为一维氨基酸链，并折叠为三维结构后的产物。如下图所示，一维链状结构、局部几何结构、整体几何结构（三维结构）分别称为蛋白质的一级结构（Primary structure）、二级（Secondary structure）、三级结构（Tertiary structure）。

本文插图
蛋白质的三种表达形式
从蛋白质的氨基酸序列出发预测蛋白质的3D结构，称为从头折叠的蛋白质结构预测。这是一项复杂的任务，科学家们已经经历了几十年的挑战，该问题也被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题。蛋白质结构预测在医学上（如药物设计）和在生物技术上（如新的酶的设计）都是非常重要的工具。
所谓“从头折叠” ，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。 “模板建模”是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制，可以不依赖于模板、而是按一定规律来预测蛋白结构。
但由于“从头折叠”需要大量计算资源，此前通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。而在腾讯 tFold 工具加持下得到的高精度“从头折叠”的结构模型，为分子置换方法提供相位，继而解析确定2.8? 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。
这一结果能直接推进研究者对体内 SRD5A2 活性失调引发的各类疾病的理解，进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。
2自研冠军级 tFold 工具突破蛋白质结构预测精度
腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。为了提升“从头折叠”方法（又称“自由建模”）的精度， tFold 工具通过三项技术创新，实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。
首先，实验室研发了“多数据来源融合”（multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。
然后，借助 “深度交叉注意力残差网络” （deep cross-attention residual network ， DCARN），能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。
最后，通过一种新颖的“模板辅助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提高了最终3D建模的准确性。
在研究方面， tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台CAMEO上证明其创新价值及有效性。腾讯 AI Lab 于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server ，并自2020年6月起至今一直保持周度（图1）、月度、季度、半年度冠军。 tFold server在一般案例上领先业内权威方法6%以上，在困难案例上则领先12%以上。