美国食品药品监督管理局|特瑞普利单抗获美FDA授予第四个孤儿药资格认证食管癌|黑色素瘤|鼻咽癌

2021年11月16日，美FDA授予PD-1抑制剂特瑞普利单抗用于治疗食管癌的孤儿药资格认定。这是特瑞普利单抗第四个FDA孤儿药资格认定，此前获得FDA孤儿药资格认定的适应症分别是黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及软组织肉瘤。
此前， 2018年12月，特瑞普利单抗在中国获批上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤。
2021年2月，特瑞普利单抗获中国国家药监局（NMPA）批准，用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者。
2021年4月，特瑞普利单抗获NMPA批准用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
根据2020年发布的数据显示，食管癌是全球第七大常见恶性肿瘤和第六大癌症死亡原因，其中，中国食管癌新发病例约32万，约占全球的50% ，死亡病例约30万，约占全球的56% 。根据美国癌症协会统计， 2021年美国预计约有食管癌新发病例1.9万例及死亡病例1.5万例。晚期食管癌患者的预后较差，以铂类为基础的一线化疗方案， 5年总生存率仍小于20% 。
特瑞普利单抗是PD-1为靶点的单抗药物，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1 ，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。
商品名：拓益
通用名：toripalimab（特瑞普利单抗）
靶点：PD-1
美国首次获批：未获批
中国首次获批：2018年12月
获批适应症：黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌
临床数据这一决定是根据III期JUPITER-06试验（NCT03829969）的数据得出的，该试验主要评估了特瑞普利单抗联合铂类化疗在晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者中的疗效和安全性。
JUPITER-06试验共纳入了514例既往未接受过治疗的晚期或转移性ESCC患者。参与者被随机分为1:1组，每3周接受一次特瑞普利单抗（240 mg）或安慰剂联合紫杉醇（175 mg/m^2）和顺铂（75 mg/m^2），共6个治疗周期。随后采用特瑞普利单抗或安慰剂进行维持治疗。
该试验的主要终点是根据独立中心审查和RECIST v1.1标准的无进展生存期（PFS）和生存期（OS）。关键的次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）。
特瑞普利单抗组的患者人群特征包括：中位年龄为63.0岁；74.3%的ECOG评分为1；80.2%有转移性疾病；19.5%的患者基线时出现复发或无法切除的疾病；PD-L1表达方面，大多数患者的联合阳性评分（CPS）为1或1以上。
研究数据显示，特瑞普利单抗组（n=257） VS 化疗组（n=257）的中位无进展生存期（PFS）为5.7个月 VS 5.5个月。与化疗组相比，特瑞普利单抗组使进展风险降低42%（HR为0.58；95% ，置信区间：0.461~0.738；P < .00001）。中位总生存期（OS）为17.0个月 VS 11.0个月。
额外的数据显示，特瑞普利单抗组 VS 化疗组的1年PFS率为27.8% VS 6.1%；1年OS率为66.0% VS 43.7% 。
在PD-L1高表达（定义为CPS为1或更高）患者队列中，特瑞普利单抗组 VS 化疗组的中位PFS为5.7个月 VS 5.5个月；中位OS为15.2个月 VS 10.9个月。
在PD-L1低表达（定义为CPS小于1）患者队列中，中位PFS为5.7个月 VS 5.6个月；中位OS为无法评估（NE） VS 11.6个月。
不良反应在安全性方面，在每个治疗组中有97.3%的患者经历了任何级别的不良反应（AEs）。接受特瑞普利单抗联合治疗的患者中有64.6%报告了3级或更高的不良反应，而接受化疗的患者中有56.0%报告了3级或更高的不良反应。
最常见的不良反应包括：贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、周围神经病变、疲劳、食欲下降、脱发和呕吐。
结论该试验显示，与化疗相比，在晚期或转移性食管鳞癌患者中，特瑞普利单抗联合铂类化疗显著提高了生存期，而与PD-L1表达无关。
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