基因|“不限癌种”靶向药恩曲替尼上市申请拟纳入优先审评靶向药

2021年10月28日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）网站信息显示， “广谱抗癌药”恩曲替尼（entrectinib）上市申请拟纳入优先审评，用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶基因（NTRK）融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。
此前， 2019年8月15日，美FDA加速批准恩曲替尼上市，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者以及NTRK基因融合阳性、初始治疗后疾病进展或无标准治疗方案的局部晚期或转移性成人或儿童实体瘤患者。
恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。
TRK基因融合是一种染色体改变，当NTRK1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时，就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）产生，激活特定类型肿瘤细胞增殖相关的信号通路，进而诱发NTRK基因融合的恶性肿瘤。 NTRK基因融合的发生与肿瘤的发病位置无关，与年龄无关，可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。
商品名：ROZLYTREK
通用名：Entrectinib（恩曲替尼）
靶点：NTRK、ROS1、ALK
美国首次获批：2019年8月
中国首次获批：未获批
获批适应症：ROS1阳性NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤
推荐剂量：
①ROS1阳性NSCLC：每次600mg ，每日一次；
②NTRK基因融合阳性实体瘤：成人每次600mg ，每日一次。 12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体表面积(BSA) ， BSA大于1.5m2的患者每次600 mg ，每日一次；BSA在1.11~1.5m2之间的患者每次500mg ，每日一次；BSA在0.91~1.1m2之间的患者每次400mg ，每日一次。
临床数据恩曲替尼作为单一疗法的疗效已在年龄≥18 岁、患有局部晚期（不可切除）或转移性NTRK +实体瘤或ROS1 + NSCLC的合并队列中得到证实，包括患有中枢神经系统疾病（CNS）的患者。这些患者在三项正在进行的、开放标签、非比较、多中心的研究中接受了治疗：两项I期试验（ALKA-372-001、STARTRK-1）和一项II期全球篮子试验（STARTRK-2）。
研究的主要终点是由独立中心审查委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）；次要终点包括中枢神经系统转移患者的ORR和DoR 。
在最新的综合分析中，恩曲替尼对74例成年NTRK+实体瘤患者的疗效进行了评估。研究对象的中位年龄为57岁；52.7%的患者为女性， 70.3%为白种人， 17.6%为亚洲人， 86.4%的患者ECOG评分≤1 。几乎所有患者均NTRK1（n=30）或NTRK3（n=42）融合。
在分析中，包括了12种不同的NTRK+实体肿瘤类型和> 25种的组织学类型，最常见的肿瘤是肉瘤（21.6%）、NSCLC（17.6%）、乳腺样分泌性癌（17.6%）、结直肠癌（9.5%）、甲状腺癌（9.5%）、乳腺癌（8.1%）。
绝大多数患者（97.3%）有转移性疾病，最常见的部位是肺（60.8%）、淋巴结（52.7%）和脑（研究者：25.7%；BICR：21.6%）。
在整个队列中，所有患者的ORR为63.5% ，完全缓解（CR）为6.8% ，部分缓解（PR）为56.8%；中位DoR为12.9个月。
其中， 6个月的持久反应率（DRR）为71% ， 9个月的DRR为65% ， 12个月的DRR为55% 。中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，中位总生存期（OS）为23.9个月。
恩曲替尼在多种NTRK+实体肿瘤类型中均显示活性。具体癌种疗效如下：
肉瘤：ORR为56.3%；
NSCLC：ORR为69.2%；
乳腺样分泌性癌：ORR为92.3%；
各种胃肠道肿瘤：ORR为50.0% 。
此外，无论先前的治疗线数如何，通常都能看到有益处的效果：在接受0、1、2和≥3个既往全身治疗的患者中， ORR分别为80.0%、61.9%、65.0%和38.5% 。
在CNS方面， 8例可测量的CNS患者的亚群中，颅内ORR为62.5%；颅内中位DoR尚未达到。
不良反应根据4个I/II期临床试验初始和更新的合并安全性数据分析，恩曲替尼的总体耐受性良好。
综合安全性人群包括504例接受过至少一剂恩曲替尼治疗的患者。最常见的不良反应包括：疲劳（45%）、便秘（42.9%）、味觉障碍（42.3%）、头晕（39.7%）、水肿（37.3%）、腹泻（33.5%）、恶心（32.1%）、感觉异常（29.0%）、贫血（28.2%）、呼吸困难（27.0%）、体重增加（26.4%）、血肌酐增加（25.4%）、疼痛（24.4%）、认知障碍【24.2%；存在CNS患者为29.7% ，无CNS患者为23.1%】、呕吐（23.2%）、咳嗽（21.4%）和发热（20.0%）。