科学来自死亡个体的样本帮我们读懂疾病背后的基因密码 |

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视觉中国供图人与人的基因序列中99.9%以上是相同的，仅有不到0.1%差异，可是为什么我们却如此不同？
人们经常把人类基因组序列（30亿对碱基）比喻成一部60亿字的天书，人类基因组计划的测序，只是把天书变成“明文” ，人类却仍旧看不懂这些文字所表达的意思。
一个名叫“基因型-组织表达”（以下简称GTEx）的大型研究项目试图寻找答案——即找到序列与实际性状（疾病）的关系，确定不同基因究竟如何影响表达。 GTEx计划是现有规模最大的人类器官转录组研究计划。这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助，包括麻省理工学院、哈佛大学、芝加哥大学等美国多个知名研究机构的研究人员参与研究，通过对不同性别的死者不同组织、不同器官的基因组、转录组、蛋白质组进行分析，试图把基因组测序的结果“直译”出来。
经过10年研究， GTEx计划9月上旬公布最新分析成果，数据以系列论文的形式在《科学》《细胞》等杂志上发表。值得一提的是， GTEx数据被广泛用作设计新方法和工具的参考数据集，由此衍生出大量便于更深入研究的统计学方法。
为生活中的“小烦恼”寻找关联基因
这里有每个人的小忧虑，欢迎“对号入座”——
如果你还没到成为中年油腻男的年纪，或许正在担心：为什么我的发际线在不断升高；
如果你是位压力山大的职场女性，或许正在担心：去年体检的乳腺结节不知道怎么样了，据说乳腺癌患病率很高；
【科学来自死亡个体的样本帮我们读懂疾病背后的基因密码】如果你是名新手宝妈，或许正在担心：我家娃超重了！除了母乳什么也没吃，为什么胖得连脖子都看不到了；
……
在GTEx计划公布的研究结果中，这些问题都在基因组、转录组和蛋白质组的分析中找到了答案。
这些答案来自海量数据的测序、汇总、分析……依托了大量的创新分析方法。研究者将所有的研究数据汇总形成GTEx数据集，目前已经更新至第八版，其中包括来自838个供体、52个组织、两个细胞系的17382份样品的数据。
研究者们对这些样品进行全基因组序列的测序分析，转录组表达量的分析，以及相互之间作用关联的分析，以鉴定出哪些基因与哪些性状有密切关联。
这次研究首次发现，一个被命名为C9orf66的基因，与脱发有关，这个基因在男性中的表达量远高于女性；CCDC88C基因在女性中表达水平较高，它是一种与乳腺癌发病有关的基因；而新手宝妈最关心的婴儿体重，可能与婴儿本身无关，却是和宝妈体内的HKDC1基因密切相关，该基因具有孕期血糖调节功能，它的表达影响女性生育的后代体重。
当然还有很多与现实生活密切相关的发现，例如一些基因的高表达会促进癌基因的表达；女性比男性长寿的关联基因等，在最新的研究成果中，人们可以对早有迹象的生命活动在人类基因组的浩瀚长图中“按图索骥” ，给出功能“注脚” 。
鉴定出与疾病相关的罕见基因突变
关注并研究人类彼此间不同的0.1%基因，其实由来已久。学界通常将其命名为全基因组关联研究（GWAS），顾名思义，是为了寻找基因与功能之间的关联。
0.1%的不同基因序列，意味着在整个基因组30亿个碱基对中至少有30万个常见的SNP（单核苷酸多态性，即单碱基的变化）。 “GWAS仅研究了常见的SNP位点，这就意味着仍有许多罕见变异尚未鉴定。 ”有分析认为，比起常见突变，罕见突变的研究需要更精确的测量，换句话说，只有大规模的全基因组分析（至少全外显子测序）才能满足研究的需要。
在此前发布的第一阶段和第二阶段成果中， GTEx计划也将注意力集中在常见突变对转录组的调控。而这次公布的GTEx计划第三阶段成果终于拓展到了罕见突变。

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