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慢性乙肝病毒感染 , 通常会产生高病毒DNA滴度和高水平病毒蛋白 , 它们都与发生多种严重肝脏并发症相关 , 包括LC和HCC 。 乙肝病毒是一种双链DNA病毒 , 属于嗜肝DNA病毒 。 到目前为止 , 对这个领域的持续研究发现 , 慢性HBV感染所导致的包括LC或HCC作用机理主要和炎症有关 。
乙肝尚未满足领域 , RNA干扰(RNAi) , 带来新药开发方向
虽然 , 目前全球已有了预防性乙肝疫苗的广泛接种 , 而且已实现有效预防HBV感染 , 但这个领域依然还没有有效治愈(主要指临床治愈)乙肝病毒感染的方法 。 目前来看 , 科学家已有朝着研究宿主对乙肝病毒复制的复杂代谢反应进行研究 , 这么做的目的是 , 用来发现对抗HBV感染新的潜在治疗药物靶点 。
【核糖核酸|乙肝尚未满足领域,RNA干扰(RNAi),带来新药开发方向】全球已有两种方法获批 , 其中 , 核苷与核苷(酸)类似物(NA)作用机理是 , 通过抑制具有逆转录酶功能的HBV聚合酶的酶促功能 , 起到有效对抗HBV作用 , 这种方法已经在临床研究中被广泛证明 , 可以导致血清HBVDNA减少 。
最早的NA是拉米夫定 , 其后药物开发的是阿德福韦、替比夫定等 , 随着这些NA陆续获批上市 , 它们也被广泛进行临床研究 , 而且发现它们属于耐药屏障相对较低的NA药物 。 NA开发之后 , 最为明显的不足是其长期使用之后 , 通常会导致耐药 , 一些耐药突变还可能会导致对其他NA药物的交叉耐药性 , 这也在很大程度上 , 把开发NA药物的优势给消除掉 。
因发现RNAi机制而获奖正如上面小番健康所介绍 , NA药物开发至今 , 已经被科学家广泛证明可以有效降低血清HBVDNA水平 , 但NA药物在对慢性HBV患者的的肝病进展或特异性免疫抑制方向影响均相对有限 。 RNA干扰(RNAi) , 是由美国两位科学家发明(安德鲁·菲尔(Andrew Z.Fire)和克雷格·梅洛(Craig C.Mello) , 这二位科学家也因发现RNA干扰现象 , 获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖!(他们分别来自美国斯坦福大学医学院和麻省理工大学医学院) 。
值得一提的是 , RNA干扰应用领域十分广泛 , 并且包括在治疗慢性乙肝方向 , 有助于开发新型药物 。 RNA干扰作用机理是 , 通过指导mRNA降解和翻译抑制 , 进而以调节基因的表达 , 因此 , 科学界也把RNAi称为基因沉默疗法 。
到目前为止 , 科学家认为基于RNAi基因沉默疗法是治疗慢性HBV感染的潜在有效方法 , 相较于NA药物 , RNA干扰药物具有某些优势 。 科学家在选择以RNAi抗病毒治疗时 , 最常见遇到的问题是 , 选择在目标序列中具有点突变或缺失的逃逸突变体 , 这些突变体可能会消除RNAi的活性 。 当然 , 这种问题主要针对的是复制聚合酶缺乏校对活性 , 并且容易产生突变体的RNA病毒 。
之所以称其为基因沉默疗法 , 主要是源于应用RNAi技术后 , 可特异性地剔除或关闭特定基因表达 , 因此RNAi也可以被广泛使用于传染病或恶性肿瘤的基因治疗方向 。 目前 , 国内外应用RNA干扰技术开发乙肝新药的药企或科研院校也不在少数 , RNAi也在2001年被科学杂志评为十大科学进展之一 。
小番健康结语:许多这样问 , 已有NA药物 , 科学家为什么还要开发其他非彻底治愈药物呢?第一 , 乙肝病毒生命周期十分复杂 , 目前科学家已经深入探索到几个重要步骤 , NA药物主要可以抑制其中一个步骤 , 而RNAi和NA抑制机理不同 , 若组合多靶点进行 , 则有助于实现优于单一疗法(NA)结果 。
当然 , RNAi技术在应用于HBV领域时 , 也会遇到问题 , 例如 , RNAi疗法使用后同样会遇到逃逸突变病毒发展 , 因此 , RNAi开发乙肝创新药时 , 科学家会以防止选择抗RNAi的乙肝病毒突变体为开发目标 。 其次 , RNAi疗法也需要关注可能导致体内毒性的脱靶效应 。 国内外已有许多药企或科研院校科学家正使用RNAi开发乙肝新药 , 并将其推向临床研究中 。
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