【游戏迷】阿尔茨海默症，他们用游戏唤醒关注；而他们砸了数千亿美元打水漂( 二 )

罗氏公布的资料显示， crenezumab是一种清除β-淀粉样蛋白的单抗药物。而β-淀粉样蛋白被认为是导致阿尔茨海默症的主要“元凶” 。上世纪80年代，德国科学家从阿尔茨海默患者头脑斑块中发现了淀粉样蛋白，并命名为β-淀粉样蛋白，建立起该蛋白与阿尔茨海默症的关联。
这并非crenezumab第一次在治疗阿尔茨海默症上失败。 2014年， crenezumab在治疗阿尔茨海默轻症的临床试验中失败。
接连的失败可能提示罗氏这款候选药物已无价值，而罗氏已在阿尔茨海默症上投入了上百亿美元的研发费用，基本都打了水漂。
阿尔茨海默症药物研发就像是一个吞噬一切资源的黑洞。各大药企、科研机构前赴后继，屡战屡败，尸骨累累。
除了罗氏外，游戏茶馆观察还有辉瑞、默沙东、渤健、礼来以及诺华等国际医药巨头投身阿尔茨海默症新药研发当中，砸了无数的人力物力和财力。据统计，自2002年以来全球已在阿尔茨海默症上烧掉了数千亿美元的经费。但基本没有达成突破性进展，失败反而是比比皆是。

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近二十年来，美国FDA仅审批通过一款阿尔茨海默症新药——aducanumab（阿杜那单抗）。这也是一款靶向β-淀粉样蛋白的单抗。但这款新药背后争议不断，药效并不明确，已被欧洲药品管理局、日本厚生省拒绝。
当然也不能简单认为这数千亿美元打水漂是浪费。如果没有前人在探索路上交学费，那么后人离阿尔茨海默症研究新突破就更遥远。
论文涉嫌造假， β-淀粉样蛋白假说倍受质疑
据《科学美国人》，阿尔茨海默症新药研发失败率高达99.6% ，远超癌症新药研发失败率（81%）。归根结底，如此之高的失败率还是因为阿尔茨海默症病因不明。新药研发犹如蒙住双眼去碰运气。
在业界占据主流声音的β-淀粉样蛋白，也仅是一种假说而已。科学界还有神经炎症假说、病毒感染假说以及tau（微管相关蛋白）蛋白假说等等。在经历靶向β-淀粉样蛋白药物一次次的失败后，科学界对β-淀粉样蛋白假说的质疑越来越多。而近期《科学》杂志对于一篇β-淀粉样蛋白重要论文的学术打假，更让这种质疑声达到极点。
2006年，明尼苏达大学知名神经科学家KarenAshe团队在顶刊《自然》上发表一篇关于β淀粉样蛋白的论文。这篇论文中， Ashe团队从阿尔茨海默症小鼠模型中分离得名为Aβ*56的β淀粉样蛋白寡聚体，并将Aβ*56寡聚体注入到其他正常小鼠体内，观察到了神经毒性，损伤小鼠记忆。
这篇论文在此后数年里被引用多大2300余次，影响力甚广。不过后续研究者多数未能复现Ashe团队的这个实验，甚至都未能从人类组织、体液中提取到Aβ*56 。
今年《科学》杂志调查后认为，该论文中多张实验图涉嫌篡改造假。 7月，《自然》启动调查程序，建议学界审慎对待该论文结论。
虽然Aβ*56这篇论文可能是造假，但并没有误导阿尔茨海默症新药研发。因为相关新药研发集中在Aβ*42与Aβ*40等寡聚体上。
但学界对β-淀粉样蛋白质疑声不绝于耳。一些学者认为， β-淀粉样蛋白只是阿尔茨海默症的“果” ，而非“因”；另一些学者认为，阿尔茨海默症是一类综合征，并非由单个病因驱动的疾病。事实上，药物研发领域也正在减少对β-淀粉样蛋白的关注。
据美国阿尔茨海默症药物发现基金会2021年鉴显示，去年全美共有118项阿尔茨海默症新疗法正在临床试验中，而其中有27项新疗法靶向错误折叠蛋白（β-淀粉样蛋白、tau蛋白等），占比19% 。而2018年时，靶向错误折叠蛋白疗法的占比达到28% 。

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靶向错误折叠蛋白的新疗法占比在减少
我们踏上的旅程还有大量未知
过去数十年里，科学家们相继发现了部分细胞周期调控信号与免疫检查点信号通路，癌症研究领域有了突飞猛进的进步。一大批靶向、免疫疗法应运而生，有效提高了癌症病人生存期与生活质量。
而神经系统研究领域，还存在着大量未知。神经退行性疾病（如阿尔茨海默症、渐冻症）、神经系统肿瘤（如胶质瘤）、神经免疫性疾病（如多发性硬化）等发病机制不明，缺乏有效治疗手段或有效根治手段。病人生活质量不高，社会负担较大。
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。