?合全药业与礼来联合发表！连续化工艺再登《有机工艺研发》

▎药明康德内容团队报道
最近，合全药业工艺研发和工艺工程技术平台流体化学团队与礼来公司（Eli Lilly and Company）在美国化学会（ACS）刊物Organic Process Research & Development（OPRD）发表了应用连续化工艺生产药物的学术文章。 OPRD（有机工艺研发）是工艺化学行业的权威刊物，这是合全与礼来2020年度在该期刊合作发表的第二篇流体化学论文。

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本文所述技术基于一款治疗神经退行性疾病的多巴胺D1受体调节剂。目前已有的合成工艺以D-2-溴苯丙氨酸为原料，路线步骤长、总体收率低；同时D-2-溴苯丙氨酸作为非商业化原料，需定制、花费时间较长、成本较高。为解决这些“痛点” ，研究团队设计并探索打通了一条全新合成路线，并使用成本更低的商业化原料用于药物后续研发和生产。

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图片来源：参考资料[1]
根据论文，在全新的路线开发中，锂-溴交换后与亚胺反应是构建四氢异喹啉环的关键步骤。实验室研发阶段，研究人员发现锂-溴交换步骤须在-65℃以下条件进行，温度过高或停留时间过长都会导致锂盐中间体不稳定；同时，由于该锂盐十分活泼，可以很快地与亚胺反应、且反应剧烈放热，所以使用传统batch模式条件或无法实现工艺放大，并存在安全隐患。而流体化学技术的应用，便可较好的解决上述工艺“难题” 。
在初步的流体化学可行性研究中，研究人员在一定程度上解决了batch模式下中间体不稳定的难题，但该反应对丁基锂的当量数仍异常敏感，需严格并稳定地控制丁基锂的流速。通常，过多或过少的丁基锂会致使反应产生额外杂质或反应不完全，在经过对反应参数的优化，研究人员最终发现：使用1.06当量的正丁基锂是最佳的条件。由于该项目批量大、流体生产周期长、需长期稳定正丁基锂的流速，为满足这些条件，则采用了质量流量计实时监控正丁基锂流速的方法。
另外值得一提的是，流体化学放大稳定的设备运行参数在工艺过程中的重要性。有了稳定的设备参数才能得到稳定质量的产品，若在生产过程中将反应器的温度、流速等关键参数实时显示在控制面板上，并为其设置报警程序，那么当设备异常运行时，研发人员便能及时对设备参数进行调整，从而实现流体设备在最佳工艺参数下的稳定生产。流体化学技术的一大优点也便得以体现：它可实现分开收集设备异常、正常状态下得到的物料，从而避免了整批物料质量不合格的情况。

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▲原料药连续化生产的微反应器（图片来源：合全药业）
可以说，本篇论文向我们诠释了流体化学在早期项目中的巧妙应用；研究人员一次次发现问题、解决问题，掌握了在早期项目中，长期稳定使用丁基锂等危险试剂的技术，积累了经验，并完善了流体放大过程中的参数调整流程，从而保证连续化生的长期稳定运行。通过与礼来技术专家的定期沟通，合全药业内部已经培养出了一支流体化学和连续流工艺开发的专业团队。目前，合全药业已具备满足cGMP规范要求的、生产百公斤到吨级的连续化生产技术和能力，能够更高效地赋能全球合作伙伴。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
【?合全药业与礼来联合发表！连续化工艺再登《有机工艺研发》】参考资料：[1]合全药业与礼来公司联合发表应用连续化工艺生产药物的论文再登《有机工艺研发》. Retrieved Jul 28 ， 2020, from 合全药业官微