医世象|最新版《帕金森病基层治疗指南》，这几点非常重要

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【医世象|最新版《帕金森病基层治疗指南》，这几点非常重要】
随着人口老龄化，许多神经内科的医生们都感觉到，门诊出现了越来越多的帕金森病（Parkinson′s disease ， PD）患者。
作为一种中老年人群的神经系统变性疾病， PD 隐袭起病，进展缓慢，其主要特征性病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变减少和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质减少，从而临床上出现运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等特征性症状，同时可伴有各种非运动症状如睡眠障碍等[1] 。
正确治疗 PD ，应当先了解机制
在 2019 年《帕金森病基层诊疗指南》中总结了帕金森病主要的发表机制，包括线粒体功能障碍、氧化应激、谷氨酸的毒性作用、免疫炎性机制、细胞凋亡以及转运体失调等学说，另外也有研究发现，家族史和特定相关基因位点携带状态均独立提供患病风险[1] 。
帕金森病患者普遍存在线粒体复合物 Ⅰ 活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物 Ⅰ 缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性损伤的易感性[1] 。
研究发现，多巴胺能神经元易受线粒体 ROS 的影响。线粒体是 ROS 产生的关键部位，也是 ROS 诱导的损伤的目标。当线粒体功能发生障碍，会产生过量的 ROS ，而 ROS 的积累会引起细胞成分的广泛破坏，如氧化应激的损伤以及 α-syn 错误折叠和聚集等[2] 。正常情况下，多巴胺毒性产生的过氧化氢（H2O2）被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在帕金森病患者残存的多巴胺神经元中，可能由于单胺氧化酶（MAO）-B（降解多巴胺生成 H2O2）活性增高[1] ，多巴胺通过自身氧化或线粒体外膜结合的单胺类氧化酶（如 MAO-B）氧化形成多巴胺醌和自由基，进而可以环化形成氨基铬，并产生超氧自由基，增加氧化应激负担[3] 。
在帕金森病中，谷氨酸的毒性也发挥着重要作用。亲离子型谷氨酸受体中的 NMDA 型受体受谷氨酸激活后可导致钙离子流动异常，其兴奋性通路被激活后可产生谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性，导致多巴胺神经元坏死/凋亡。 [1]
转运体失调学说能解释多巴胺能神经元选择性缺失的机制。如神经元细胞膜上多巴胺转运体(DAT)可将外源性毒物 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）等运到细胞质内，并在此合成 1?甲基?4?苯基?吡啶离子（MPP+），通过多巴胺再摄取系统进入黑质[1] 。已有多项研究认为在免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程。 MPTP 通过血脑屏障后，被 MAO-B 氧化生成的 MPP+ ，可以导致细胞死亡和 ROS 释放。在 MPTP 的动物模型中，研究者也发现了 CD4、CD8 等具有淋巴细胞功能的T 细胞浸润以及抗原递呈细胞的表达，并且通过抗炎治疗可改善 MPTP 诱导的神经元细胞凋亡[4] 。
从作用机制入手，治疗 PD
由上各种帕金森的发病机制中，我们可以看到， MAO-B在帕金森发病中有着重要的作用。
在大脑中， MAO-B 是将多巴胺转化为 3 ， 4-二羟基苯乙酸和高香草醛酸（HVA）的主要酶步骤。抑制 MAO-B 可抑制纹状体多巴胺的快速周转，可使原本会被降解的多巴胺得到累积[5] 。
除此之外， MAO-B 抑制剂可以从多重机制中发挥作用，包括：

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（1）对抗谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性，保护多巴胺能神经元[7]；
（2）减少多巴胺代谢过程中 ROS 物质的产生，避免氧化应激的损伤[8]；