卫星|针对自身免疫性疾病的新策略证明了在临床前动物模型中的安全性和有效性运载火箭|动力

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，在动物模型的临床前研究中，针对自身免疫性疾病粘膜天疱疮（PV）的一种强大的新潜在治疗方法似乎是安全有效的。研究人员根据一种称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的尖端抗癌策略的经验，设计并开发了这种新型靶向细胞疗法，该技术可修饰患者自身的T细胞以攻击癌细胞。类似的修饰指导T细胞选择性破坏引起PV的自反应性B细胞。这些发现包括细胞培养，动物实验和非常有说服力的测试，称为高通量膜蛋白质组学阵列，已经为开展临床研究铺平了道路，并建立了临床前测试范例，可潜在开发针对自身免疫性疾病的新的基于细胞的疗法。该研究发表在临床研究。
研究共同作者Aimee Payne说：“基于这些研究， FDA批准了一项新药研究性应用，从而可以进行一项首次人类临床试验，以测试这种新疗法对以粘膜为主的PV患者的安全性和耐受性。 ”，医学博士，宾夕法尼亚大学皮肤病学教授。
当免疫系统错误地将人体自身的一种蛋白质解释为“外来”并对其发起抗体攻击时，就会引起粘膜PV ，这种病在美国影响了约4000多人。蛋白质desmoglein 3（DSG3）位于口腔和其他孔口的衬里，患者会出现口腔和其他粘膜部位起水泡，并可能导致致命的并发症。尽管目前的治疗方法（包括类固醇和其他广泛的免疫抑制剂）可能是有效的，但它们需要长期使用并且具有明显的副作用，包括增加对危险感染的脆弱性。
佩恩和她的同事们寻求一种更安全，更有针对性的治疗方法，这种方法只能剔除产生针对DSG3抗体的细胞，而其余的免疫系统则保持完整。
为此，他们使用了CAR T细胞疗法的改良版。在过去的十年中，多种CAR T细胞疗法已成功地发展成为针对某些B细胞白血病和淋巴瘤患者的经批准的新治疗方案。
在标准的CAR T细胞方法中，医生从患者血液中采集T细胞，对T细胞进行修饰以攻击B细胞，在实验室中生长和扩增改变后的T细胞，然后将这些CAR T细胞重新注入患者体内，以达到治疗目的。寻找并破坏体内所有B细胞，包括引起淋巴瘤的B细胞和正常B细胞。
B细胞是产生抗体的免疫细胞，包括PV患者中的抗DSG3抗体。但是，研究小组没有使用CAR T细胞策略清除PV患者中的所有B细胞，而是采用了更精确的策略–这个想法是使用DSG3作为修饰T细胞表面诱饵受体的一部分来修饰PV患者的T细胞，对它们进行编程，使其仅攻击和杀死产生DSG3抗体的B细胞。
原则上，这种“手术打击”方法只会破坏特定的B细胞，从而产生引起PV的抗体，而其余的免疫系统则保持完好无损，从而避免了因广泛感染而给患者增加的感染风险免疫抑制。
在他们的论文中，研究人员报道了这种新策略的成功临床前测试，这些新策略被称为desmoglein 3嵌合自身抗体受体T细胞（DSG3-CAART）。他们的发现中：

在对来自PV患者的B细胞进行的实验室细胞培养测试中， DSG3-CAART细胞杀死了几乎所有抗DSG3 B细胞，同时保留了其他B细胞。
在被动转移杂交瘤细胞系和PV的主动免疫小鼠模型中， DSG3-CAART治疗均改善了水疱样疾病征象并降低了抗DSG3抗体的水平，而没有明显的毒性。
在人细胞和高通量膜蛋白质组阵列的离体培养物中， DSG3-CAART细胞似乎与除预期靶标以外的其他靶标没有相关的相互作用：B细胞靶向DSG3 。
用免疫抑制疗法从PV患者收集的细胞中制备DSG3-CAART与从健康供体中收集的细胞一样好，除了一小部分患者使用高剂量的一种以上免疫抑制药物外。然而，在所有情况下都获得了细胞产物。