有哪些有意思的药品研发的故事 “功夫在诗外

“功夫在诗外”：女权运动和氟班色林的前世今生
一从陆游的诗说起
陆游是南宋时期著名的爱国诗人，他一生写诗无数。晚年的时候陆游曾自言“六十年间万首诗”。的确，“高产诗人”的称号陆游当之无愧。据史学家考证，中国历史上写诗最多的人是清代的乾隆皇帝，乾隆皇帝一生号称“御制诗词三万首”（当然其中不乏捉刀之作），其可以以一人之力抗衡《全唐诗》四万余首诗词。陆游大概是中国文学史上现存诗歌第二多的诗人，一万余首的总量超过白居易，苏轼和黄庭坚的总和，仅次于乾隆帝。陆游有许多脍炙人口的诗词名作，有的写他和表妹唐婉的凄美爱情故事，有的写他自己一生不忘的家国情怀。其中，陆游在晚年的时候写了一首诗，名字叫做《示子遹》。从题目可以看出，这首诗是陆游写给自己儿子的。那陆游想告诉儿子什么呢？说白了就是一件事，那就是怎么写诗。陆游在诗的最后两句诚恳地告诫儿子“汝果欲学诗，工夫在诗外”，也就是说如果你想写诗的话，那么你要在诗之外的东西上下功夫。这句颇具哲学意味的话也成为后世传诵的经典，很有意思。
二意外的发现
2015年6月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）的新药评审专家聚集在一起共同讨论评审一款名叫氟班色林（flibanserin ）的药物，这是新药评审专家们一个月内第二次坐在一起讨论这款药物。经过长达一整天的听证与辩论，与会的新药评审专家最终以18票赞成，6票反对的结果批准同意了这款药物。读到这里，你或许会认为这是新药研发的又一个胜利，但是，当我告诉你所有关于氟班色林前世今生的故事的时候，你会明白，氟班色林的胜利更像是一个女权运动的胜利。其实不光写诗需要“工夫在诗外”，做药也需要“工夫在药外”。

氟班色林的化学结构式氟班色林又被称为“女用伟哥”，最早研发这个药物的公司是德国的著名制药企业Boehringer Ingelheim。这家制药厂是著名的世界500强企业，它于1885年创立。2016年，根据收入排名，Boehringer Ingelheim是全球市值前20的制药公司之一，并且，也是全球最大的家族式制药企业。氟班色林的研发始于2002年，其研发历程也颇具戏剧性。最早Boehringer Ingelheim公司把氟班色林当作抗抑郁药进行研究。结果，在人体临床试验揭盲的时候发现，氟班色林并没有显著的抗抑郁效果。就在Boehringer Ingelheim想放弃它的时候，研究人员发现一个很有意思的现象，那就是在服用氟班色林的抑郁患者的自查报告中，绝大部分患者都汇报说在服药期间自己的性爱欲望加强了。这引起了Boehringer Ingelheim公司的高度关注。于是，研究人员重新审视了临床数据，发现氟班色林确实可以增加抑郁症患者的性爱欲望。之后，Boehringer Ingelheim决定改变思路，通过借鉴“伟哥”的成功经验，研究人员转而把氟班色林作为一个治疗女性绝经前性欲低下的药物进行研发。
女性绝经前性欲低下又被称为HSDD，根据美国出版的第四版的《精神疾病临床诊断及统计指南》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ）的定义，HSDD是指女性绝经前的常发或阵发的性欲及性幻想的下降或缺失。研究发现，HSDD在女性中的发病率约为10%。氟班色林的适应症与HSDD不谋而合，这让Boehringer Ingelheim公司喜出望外。于是，接下来的几年，Boehringer Ingelheim公司投入巨资再次对氟班色林进行人体试验。这次实验的对象是患有HSDD的女性患者。
2009年，三期临床试验揭盲，然而，令人遗憾的是，试验中的测试女性性兴奋的电极记录仪显示，与安慰剂对照组相比，服用氟班色林患者的性爱欲望并没有显著增加。但是，有意思的是，在患者的自查评估报告中，研究人员却发现，服用氟班色林的女性确实比服用安慰剂的女性感觉自己每月有着更多的“满意的性生活次数”。于是，拿着这个实验结果，Boehringer Ingelheim公司兴冲冲的去美国FDA申报新药。FDA组织专家看了实验数据后发现，虽然氟班色林可以在一定程度上增加HSDD患者的“满意的性生活次数”，但是这个自我感觉式的评价标准在FDA看来多少“有点玄乎”。性生活的好坏每个人评价标准不一样，你怎么定义满意呢？怎么定义好坏呢？虽然你可以设定一个标准让患者打分，但这个多少有点难以量化。比起自查报告的实验结果，FDA更愿意相信电极记录仪的结果，而从电极记录仪的结果来看，氟班色林与安慰剂并没有显著差别。于是FDA果断地毙掉了Boehringer Ingelheim公司的新药申请。
吃了闭门羹的Boehringer Ingelheim这次确实是死心了，于是，在2011年，Boehringer Ingelheim把氟班色林转让给了一家位于美国北卡拉罗纳州的制药企业，这家制药企业有一个与研发这个药物颇为匹配的名字，萌芽制药（Sprout Pharmaceuticals）。可以说，萌芽制药的入局从根本上改变了氟班色林的命运。
三后来者入局

萌芽制药的官网截图，一种XX网站的即视感接手氟班色林之后，萌芽制药重新审视了FDA的审批意见。萌芽制药认为，虽然FDA否决了这款药物，但是从前期临床试验结果来看，氟班色林还是有用的。于是，萌芽制药决定扩大人体样本量再次进行试验，试图用新的数据说服FDA。另外，考虑到FDA认为电极记录仪实验结果显示氟班色林没有效果，因此，在药效评价方面，萌芽制药做了一个大胆的决定：既然前期实验电极记录仪显示服药没有效果，那我这次人体试验干脆就不用电极记录仪了，我全部的药效学评价指标都基于患者自查评估报告不就行了吗？这样不就有差异了吗？到时候FDA还能以什么理由否决我呢？萌芽制药的这种自嗨式做法看似有效，实则就是耍流氓。明明有更好的评价指标我偏偏不用，我就用一个能做出效果的指标，至于这个指标可不可靠，对不起，我不在乎，我要的是疗效。
很快，萌芽制药接手氟班色林后的两年，也就是2013年，新的临床试验结果揭晓。自查评估报告结果显示，服用氟班色林24周后，患者的满意性生活次数可以平均每月增加0.5次。大数据的临床试验结果再次证实了前期发现，氟班色林确实可以改善HSDD患者的性生活质量，呵呵，虽然平均下来每个月只是让你多半次。但不管怎么样，氟班色林还是有用的，虽然只有那么一丁丁点作用。新的实验结果让萌芽制药喜出望外，但意想不到的其他问题也随之而来。研究人员发现，虽然氟班色林可以提高性生活质量，但是其副作用却十分恐怖。嗜睡、低血压、头晕、恶心、乏力、失眠和口干等副作用频频出现。以嗜睡和低血压为例，氟班色林副反应的发生率为28.6%，而与之相比安慰剂的副反用发生率仅为9.4%。也就是说，你为了那一个月多半次的性高潮要额外承受很大的毒副反应。至于你愿不愿意这样做，那就要看每个人的选择了。不管怎么样，萌芽制药认为总体的实验结果是好的，毕竟做出来疗效了不是？于是2013年，就在临床试验结束后没几个月，萌芽制药再次将氟班色林提交FDA评审。
接到新药申报材料后，FDA迅速组织了领域内的核心专家对氟班色林进行再次评审。专家们不是吃素的，萌芽制药讨巧的药效学评价指标并没有能够说服领域内的专家。其次，考虑到氟班色林严正的毒副反应，FDA的专家认为为了那一个月多半次的性高潮要额外承担如此巨大的风险是不值得的。于是，没有给世界500强面子的FDA同样也没有给萌芽制药面子，在材料提交后的不久便再次毙掉了氟班色林的新药申请。
四起死回生
一般而言，在进行新药发研发的时候，如果一个药物两次出征FDA都败北，那么这个药物多半会被制药公司所抛弃。但萌芽制药有些与众不同，吃了闭门羹的萌芽制药并不想就此收手。“氟班色林是有用的”，至少在他们心里是这样认为的。但只有自己认为有用是没有用的，该怎么说服FDA呢？经过几个月的思考，萌芽制药有了答案。既然关于药物研发的实验该做的也都做了，那我就在药物研发之外做一点事情吧！不知萌芽制药的高管们是否读过陆游的诗，但不管怎样，他们和陆游的想法不谋而合，要写诗，功夫在“诗”外，要做药，功夫也可以在“药”外。那该在“药”外做点什么事情呢？想来想去萌芽制药有了答案，这个答案很厉害，它在美国是一个极为“政治正确”且无法让人拒绝的行之有效的答案，这个答案就是“男女平等”和“男女平权”。
原来，萌芽制药的研究人员发现，在过去的几十年间，FDA共计批准了26款治疗男性性功能障碍的药物，而在这期间却没有批准哪怕是一款治疗女性性功能障碍的药物。这不公平！绝对的不公平！FDA是赤裸裸地歧视女性！有了这个点，萌芽制药就开始了大规模的造势运动。2013年，萌芽制药出资成立并赞助了一个叫“Even the Score”的男女平权运动组织，这个组织在网络和媒体上大力造势，说FDA在新药评审时赤裸裸地歧视女性！此外，这个组织还给美国的国会议员写信抗议，要求调查FDA在新药评审时的性别歧视。强大的舆论压力最后逼得FDA都不得不出面澄清说，“虽然市场上有26款治疗男性性功能障碍的药物，但是其中很多都是一个药物的不同剂型，例如治疗男性性激素缺乏的睾酮就有许多种不同的剂型”。此外，虽然FDA拒绝了氟班色林用于治疗女性性欲低下这一申请，但同样FDA也没有批准任何药物用于治疗男性性欲低下。所以说在这一点上FDA并不存在歧视，当然，FDA也承认事实上也没有男性性欲低下这一种疾病。
萌芽制药一方面在舆论上不断给FDA压力，另一方面也在“药”上继续下功夫。既然FDA说这个药物毒性大，那我就再做更多的实验给你证明毒性没有那么大不就行了吗？此外，二次评审的时候FDA关于氟班色林毒性的担心还有一点，那就是在之前所有的实验中，女性受试者都没有饮酒，但是在实际情况中，很多女性HSDD的患者也会饮酒，因此FDA担心酒精会加重药物的毒性。萌芽制药为了说服FDA进行了新的实验，试验结果显示，FDA的担心是合理的，酒精确实会在一定程度增加氟班色林的毒性，因此氟班色林不宜与酒精同服。有了新的实验结果和舆论导向的压力，萌芽制药于2015年再次提交氟班色林的新药申请。这是它第三次出征FDA。这次，历史带给了这个药物惊人的转机。2015年6月4日，FDA的新药评审专家们经过长达一整天的听证与辩论后，最终以18票赞成，6票反对的结果批准同意了这款药物。听到消息后的萌芽制药如释重负，历时十多年的药物研发终于有了一个满意的答卷。
五风波再起
2015年8月18日，FDA正式发文批准氟班色林，但是，同时FDA也对氟班色林的毒副反应进行了严重警告，并且要求萌芽制药必须采用标识药物毒副反应的最严重的“黑框警告”来对氟班色林进行标识。此外，FDA还进一步要求氟班色林只有在患者经过医生和药剂师的体检合格之后才能使用。氟班色林上市后萌芽制药给它起了一个生动而又性感的商品名---Addyi，翻译过来就是“爱弟弟”。“爱弟弟”上市后，很多商家把它描绘成“女用伟哥”。华尔街的分析师也认为它会成为一个像“伟哥”一样的“重磅炸弹”药物。也因此，在“爱弟弟”获得FDA批准后的第二天，亲手打造这个起死回生传奇故事的萌芽制药被著名的瓦伦特国际制药(Valeant Pharmaceuticals International)公司以10亿美元的天价收购。而在这之前，萌芽制药的市值仅仅是5亿美元。可以说，“爱弟弟”创造了又一个亿级的“造富神话”。

“爱弟弟”的官网宣传截图，为了促销，现在“爱弟弟”搞活动，免费试用8个周然而，现实总是无情的，“爱弟弟”上市之后并没有能够成功复制它的前辈“伟哥”的传奇，销售三个月，市场反应平平。屋漏偏逢连阴雨，就在“爱弟弟”上市后的一年，也就是2016年，美国医学会（AMA）下属的《美国医学会-内科医学杂志》（JAMA Internal Medicine）发文抨击氟班色林的那微不足道的药效和置人险境的毒性。其实，早在2015年，《美国医学会杂志》（JAMA）就曾发表文章指出萌芽制药进行的氟班色林和酒精的毒性相互作用实验中只有区区25个受试者，更加不可思议的是，如此重要的毒理学试验其中仅仅只有2位女性受试者。论文直指氟班色林的毒理学数据不完善。此外，更为讽刺的是，2018年发表在《工业精神病学杂志》（Industrial Psychiatry Journal ）的文章更是质疑HSDD这种所谓的女性疾病到底存不存在？因为根据2013年最新出版的第五版的《精神疾病临床诊断及统计指南》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders），HSDD作为一种疾病已经被删除，其和其他的一些疾病已经被重新定义。因此，确切的说，“爱弟弟”其实并没有一个准确的临床适应症。“症”之不存，“药”将焉附？