「肿瘤」赵阳兵点评 | CAR-M挑战实体瘤，三大问题仍需克服 |癌症|大学|宾夕法尼亚大学|

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中显示出了良好的应用前景，但治疗实体肿瘤仍面临巨大挑战。 3月23日，最新发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，来自宾夕法尼亚大学医学院的科学家团队找个了突破CAR-T疗法这一局限性的新方法[1] 。
他们的研究揭示，基因改造巨噬细胞可能是解锁“细胞疗法有效治疗实体瘤”这一技能的关键。研究证实，嵌合抗原受体-巨噬细胞（chimeric antigen receptor macrophages,CAR-Ms）能够在实验室人类样本以及小鼠模型中杀死肿瘤。
具体来说，该研究中，基于巨噬细胞能够浸润到实体瘤中的先天能力及其能够激活适应性免疫系统的能力，宾夕法尼亚大学医学院的Saar Gill博士团队提出了一个假设，即， CAR-Ms有可能会成为可有效治疗实体瘤的新型细胞疗法。
巨噬细胞与T细胞的一个关键区别在于，它们是机体抵御病毒感染的第一反应者。这一特性使得想要改造巨噬细胞来攻击癌症面临着难题，因为这类细胞会抵抗基因和细胞疗法中常用的标准病毒载体的感染。
在这项新研究中， Gill博士及其同事展示了他们能够克服这一难题。通过一种高效、强大的嵌合腺病毒载体转导方法，研究人员成功将CAR引入到巨噬细胞中，获得了CAR-Ms 。一个意外发现是：当病毒载体被插入后，这些工程巨噬细胞不仅表达了CAR ，它们还会变成高度炎症性细胞，即促炎性M1表型。

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人类CAR-Ms的产生及CAR介导的肿瘤吞噬功能的评价（来源：Nature Biotechnology）
疗效方面， CAR-Ms在体外显示出了抗原特异性吞噬作用和肿瘤清除活性。在两种实体瘤异种移植小鼠模型中，单次回输人类CAR-Ms降低了肿瘤负荷，延长了总生存期。

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在异种移植模型中评估人类抗HER2 CAR-Ms的抗肿瘤活性、持久性和转运（来源：Nature Biotechnology）
进一步研究显示， CAR-Ms表达了促炎细胞因子和趋化因子，可将“旁观者”促肿瘤M2型巨噬细胞转化为抗肿瘤M1型巨噬细胞；此外， CAR-Ms还可上调抗原递呈机制，募集并递呈抗原给T细胞；同时，还抵抗了免疫抑制细胞因子的作用。
在人源化小鼠模型中， CAR-Ms进一步显示，可诱导促炎性肿瘤微环境并增强抗肿瘤T细胞的活性。

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腺病毒转导的CAR-Ms为M1极化，可改变肿瘤微环境，交叉递呈肿瘤抗原（来源：Nature Biotechnology）
论文第一作者Michael Klichinsky博士说：“我们的研究首次证实， CAR-Ms在实体瘤动物模型中能够有效浸润到肿瘤中，影响肿瘤微环境，并通过吞噬作用降低肿瘤负荷，提高总生存期。 ”
“这项研究的结果给我们带来了极大的鼓舞，尤其是看到CAR-Ms能够共刺激以及将吞噬的肿瘤抗原呈递给T细胞，这表明可能诱导了T细胞抗肿瘤反应。这些发现为巨噬细胞可能会成为过继细胞疗法领域游戏规则改变者提供了支持性证据。 ”Gill博士补充道。
据悉， Gill博士与Klichinsky博士先前已联合创办了一家名为Carisma Therapeutics的公司，致力于开发CAR-Ms疗法。 2018年6月，该公司完成了5300万美元的A轮融资，该轮融资由AbbVie Ventures、HealthCap领投。现在， Carisma正在计划开展HER2靶向的CAR-M疗法CT-0508的I期临床试验。值得一提的是，肿瘤细胞治疗领域的“大牛”Carl H. June教授是该公司的科学顾问之一。
专家点评
宾夕法尼亚大学医学院赵阳兵副教授