数十年的研究和临床研究，让CAR-T细胞免疫疗法获得了一系列重大进展。至少我们看到，目前这类疗法已经在治疗B细胞恶性肿瘤、修复自身免疫和传染性疾病方面取得了积极的临床成果。
不过，尽管取得了这些进展，目前CAR-T细胞疗法仍然面临着几个主要问题需要解决，这主要涉及CAR‐T细胞的制备、安全性和治疗功效，尤其是针对实体瘤的治疗。

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表1. 最重要的CAR-T细胞疗法进展总结
如图1所示，用于临床的CAR‐T细胞是通过复杂的离体方法生成的。该方法的第一步是从患者身上抽血，然后分离出足够数量的T细胞。然后通过基因工程用病毒或非病毒载体对细胞进行处理，这是最关键的生产步骤，以产生特定的肿瘤细胞表面受体或含有CAR转基因盒的抗原。这些转染程序可能伴有严重的副作用或并发症。其他因素如选择合适的T细胞表型，将T细胞培养数周以产生足够数量的CAR-T细胞以及人工培养中的底物刚性也可能影响CAR-T细胞产物的特性并诱导T细胞衰竭、凋亡和减少。
科研人员们认为，目前有必要设计出新颖的方法来产生有效的CAR，并赋予它们并追踪其在CAR-T治疗中的抗肿瘤功效。
而改善CAR-T细胞疗法疗效的潜在有效方法之一，或许是利用纳米技术的优势。近日，华中科技大学杨光教授团队与阜外医院欧阳晨曦教授团队合作在《Advanced Science》发表了一项相关研究，题为“Nanotechnology promotes genetic and functional modifications of therapeutic T cell against cancer”。

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在这项最新的研究中，研究人员们重点介绍了CAR‐T免疫疗法的当前局限性，并指出了使用纳米技术的潜在机会和巨大优势，包括：1）将CAR转基因盒引入原代T细胞中； 2）刺激T细胞扩增和持久性；3）改善T细胞运输；4）刺激固有的T细胞活性；5）重新设置免疫抑制性细胞和血管微环境；以及 6）监测CAR-T细胞疗法的治疗效果。
从这些方面来看，纳米技术促进的基因和功能修饰使生成强大的CAR-T细胞疗法成为可能，并提供了针对癌症的精确治疗方法。

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图1 生产CAR‐T细胞的步骤。这通常始于从患者身上抽血，然后分离T细胞。然后将T细胞培养一段时间，进行基因改造以产生特定的肿瘤细胞表面受体或含有CAR序列的抗原。加工后，经遗传修饰的T细胞被选择性繁殖并输回患者体内。
【『纳米材料』华中科大团队：纳米技术可大幅增强CAR-T疗效 从6大方面突破当前疗法局限性】免疫系统介导的CAR-T细胞疗法的不良反应比传统的药物治疗更为严重，并可能导致预期或意外的毒性，例如交叉反应（杀死正常细胞）。使其“达到靶标，远离肿瘤”，严重的免疫缺陷或破坏CAR-T细胞（图2）。例如，在最近的临床试验中接受CAR-T细胞疗法的患者显示出与超免疫激活（例如，细胞因子释放综合征，CRS），中枢神经系统（CNS）异常、动脉低血压和器官损伤。在CAR-T细胞免疫疗法可以应用之前，显然需要进一步的研究。被用作广泛的治疗策略。

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图2 描述了CAR-T细胞疗法中的毒性。“靶点外肿瘤”毒性可能导致大量杀伤性T细胞和超免疫激活，例如，细胞因子释放综合征（CRS），而交叉反应会导致B细胞缓解复发和T系肿瘤。其他严重的副作用包括中枢神经系统（CNS）异常，动脉低血压，镰状细胞性贫血，有时还会损害器官。