mTOR通路关键调控复合物TSC的结构和酶活机制
结节性硬化症蛋白复合体(Tuberous Sclerosis Complex, 简称TSC复合体)是mTORC1信号通路中重要的蛋白质复合体 , 其整合细胞外各种因素的刺激 , 负调控mTORC1复合体的活性 , 起到肿瘤抑制的作用 。 TSC复合体包含三个亚基:TSC1 , TSC2以及TBC1D7 。 其中TSC2包含一个GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein , 简称GAP)结构域 , 将GTP形式的Rheb水解为GDP形式的Rheb , 导致Rheb失活 , 不能激活mTORC1的激酶活性 , 抑制细胞生长 。 TSC1 , TSC2基因突变导致常染色体显性遗传疾病结节性硬化症 , 影响全身各个组织 , 尤其是脑、皮肤、肾脏和心脏等器官 。
2021年1月12日 , 复旦大学徐彦辉团队在Nature Communciations杂志在线发表研究论文:Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb , 揭示了TSC复合体的结构和发挥催化活性的机制 。
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该研究解析了人源TSC复合体的结构 , 发现复合体中三个亚基(TSC1, TSC2和TBC1D7)以2:2:1的比例构成 , 整体复合物呈现独特的弓形结构 。 TSC1的Coiled-coil二聚体形成交错的长螺旋结构 , 跨在TSC2通过尾部(tail-to-tail)结合的二聚体一侧 , TBC1D7结合在TSC1的C端Coiled-coil位置 。 通过结构分析和生化研究解释了TSC2对底物Rheb发挥GAP活性的催化机制 , 并对两者之间结合的重要位点进行了验证 。 TSC2的1643位天冬酰胺稳定GTP的γ-phosphate , 加速Rheb中GTP的水解 。 该研究还总结了一些关键突变位点 , 对其导致疾病的机制进行了分析 。
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图注:TSC复合体的结构以及疾病突变位点
徐彦辉课题组副研究员杨慧蓉 , 博士生于子朔 , 助理研究员陈曦子为本文共同第一作者 , 徐彦辉和杨慧蓉为共同通讯作者 。
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