肝癌治疗新方法：免疫检查点抑制剂联合治疗免疫检查点抑制剂治疗

免疫检查点抑制剂治疗，特别是针对程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)通路的抗体，是近十年来肿瘤学药物开发的重大突破。抗PD-1或抗PD-L1单药治疗十余种癌症，客观缓解率为15-20% ，安全性良好。而随机临床试验证明，联合治疗有更优的无进展生存或总生存。
在肝细胞癌(肝癌)中，虽然最初对于抗PD-1治疗肝癌充满了期待，但抗PD-1单药在一线(Nivolumab vs.索拉非尼)或二线(pembrolizumab vs.安慰剂)治疗的随机试验并未显示出总生存的统计学显著获益。因此，制定联合策略成为提高肝癌治疗效果的更加迫切的需要。早期临床试验的初步结果表明，当抗PD-1或抗PD-L1药物与抗CTLA-4或抗肿瘤分子靶向药物治疗相结合时，缓解率更高、缓解持续时间更长。
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1、晚期肝癌肿瘤免疫联合治疗数据所有获批的治疗晚期肝癌的靶向药物（一线索拉非尼和仑伐替尼；二线瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫卢单抗）都有抗血管生成作用，临床前模型和临床试验都证明了抗血管生成药物在肿瘤微环境中的免疫调节作用，包括促进树突状细胞的成熟、增强T细胞的转运和功能，以及逆转组织缺氧和免疫抑制细胞引起的免疫抑制。
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2、预测生物标志物的重要性【肝癌治疗新方法：免疫检查点抑制剂联合治疗】肿瘤突变负荷（肿瘤突变负荷）和其他生物标志物（如微卫星不稳定性和PD-L1表达）的相对预测值在不同癌症和免疫检查点抑制剂治疗（抗PD-1/抗PD-L1、抗CTLA-4或联合治疗）中可能有所不同。在肝癌中，高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性的患者比例较低。在使用nivolumab或pembrolizumab治疗的肝癌患者生物标记物分析中没有报道肿瘤突变负荷。因此，肿瘤突变负荷作为肝癌免疫检查点抑制剂治疗有效性预测指标的价值尚不清楚。
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3、肝癌肿瘤免疫联合治疗的前景和挑战免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物
血管内皮生长因子受体(VEGFR)信号通路是研究最广泛的抗血管生成免疫调节机制。研究表明，在获批的肝癌多激酶抑制剂（肝癌多激酶抑制剂）中，索拉非尼可以增强抗肿瘤免疫效应，其他肝癌多激酶抑制剂(lenvatinib、regorafenib和cabozantinib)也在各种临床前模型中显示出抗肿瘤免疫活性。小剂量regorafenib体内研究显示， regorafenib与抗PD-1治疗具有协同抗肿瘤作用。
面临的挑战是，一方面，使用肝癌多激酶抑制剂潜在更高的不良事件发生率；另一方面，罕见但危及生命的不良事件，如心脏毒性，可能与和免疫检查点抑制剂联合使用有关。所以确定肝癌多激酶抑制剂的免疫相关抗肿瘤机制，和确定肝癌多激酶抑制剂改善治疗窗的免疫有效剂量，是澄清肝癌多激酶抑制剂在肿瘤免疫联合治疗作用的关键问题。
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免疫检查点抑制剂联合肝癌局部治疗局部治疗，包括消融治疗、动脉化疗栓塞(动脉化疗栓塞)、内外放疗和肝动脉灌注化疗，广泛应用于肝癌的治疗。免疫检查点抑制剂s和局部治疗的联合应用可以进一步增强抗肿瘤免疫而不会产生重叠毒性。
免疫检查点抑制剂联合其他免疫调节剂目前正在研究抗PD-1/抗PD-L1药物与靶向适应性免疫（例如， T细胞活化或T细胞衰竭的激动剂）或天然免疫（例如，抗CD38）的特定成分药物、调节树突状细胞功能的药物（例如MET抑制剂）或调节免疫微环境的药物（例如TGF-β或IDO1抑制剂、细胞因子调节剂）、溶瘤病毒、癌症疫苗等的联用。抗血管生成药物以外的靶向药物的潜在免疫调节作用也被广泛研究。细胞毒性化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗的早期试验也正在进行中。