一呼百应｜多线治疗失败后，替雷利珠单抗为肺腺癌患者带来新的生机( 三 ) 【导读】肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC

3、此病例为替雷利珠单抗的优化应用提供了一些思考。考虑到替雷利珠单抗与体内肿瘤细胞结合、起效所需的时间，再结合其药代动力学特点，未来可以考虑适当延长替雷利珠单抗的使用时间间隔，以给患者带来更大的临床获益。
病例点评：靖江市人民医院于立江教授
文章插图
于立江教授
靖江市人民医院肿瘤科主任
主任医师
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟泰州分会副主任委员
中华医学会肿瘤分会会员
泰州市卫生局肿瘤质控中心专家组成员
中国肿瘤临床中心(CSCO)会员
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会委员
擅长各种肿瘤的化疗、分子靶向药物治疗及结合基因检测指导下的肿瘤精准治疗，肿瘤急症治疗、对症治疗、营养支持及止痛治疗、恶性胸腹水的治疗，对中西医结合治疗各种肿瘤有独到之处。发表论文10篇， SCI论文2篇，获泰州市科技进步奖2项
专家点评
相比小细胞肺癌（SCLC），肺腺癌恶性程度相对较低，但对药物治疗的敏感性也相对较差。含铂双药方案虽是治疗晚期NSCLC的一线标准，但其5年生存率却不足5％[1] 。幸运的是，随着肺癌治疗步入精准医疗时代，靶向药物、免疫药物为化疗不敏感的肺腺癌患者提供了更多选择。亦有越来越多的研究提示化疗药物、靶向治疗与免疫治疗的联合应用可能具有协同抗肿瘤作用，能提高疾病治疗的缓解率。
本病例是1例经多线治疗失败的晚期肺腺癌。在经过一线化疗、二线化疗进展后，考虑到患者存在KRAS 和TP53 突变，可能对PD-1抑制剂较为敏感，于是三线治疗选择了PD-1抑制剂联合化疗方案。然而三线治疗仍不理想，四线方案调整为PD-1抑制剂联合靶向及化疗后，病情虽有一定缓解，但疗效始终维持在SD ，不能获得更深层次的缓解。最后将PD-1抑制剂更换为替雷利珠单后，终于实现了PR 。
替雷利珠单抗之所以具备如此强劲且持续的抗肿瘤效应，主要得益于特殊的药学结构和药物动力学优势。首先，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，能够最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，以降低抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP) ，进而避免了T细胞消耗，增进了抗肿瘤活性。其次，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，能彻底持久地阻断了PD-1与PD-L1的结合[2、3] 。
作为我国自主研发的PD-1单抗，替雷利珠单抗也是全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLC Ⅲ期注册临床研究的PD-1单抗。替雷利珠单抗联合化疗用于非鳞癌的治疗获益也得到了这些研究的验证。在Ⅱ期RATIONALE 206研究中[4] ，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌队列的ORR达43.8% ， DCR达93.8% ，且不论PD-L1表达水平，患者均可获益，中位PFS达到9个月， 18个月OS率高达74% 。 Ⅲ期RATIONALE 304研究进一步表明[5、6] ，对于未经系统治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的ⅢB或Ⅳ期非鳞状NSCLC ，替雷利珠单抗联合化疗与仅用化疗相比， mPFS显著提升，达9.7个月，疾病进展风险降低36% 。
从该病例可见，对于多线治疗失败的晚期肺腺癌，替雷利珠单抗联合化疗及抗血管生成药物治疗方案仍能为患者带来一线生机。该联合治疗方案具有协同增效的抗肿瘤效果，在多线治疗失败后仍能实现疾病缓解，改善患者生存预后；同时该治疗方案耐受性良好，整个治疗期间患者无严重不良反应。
参考文献
[1] New targeted treatments for non-small-cell lung cancer-role of nivolumab [J]. Biologics, 2016, 10: 103-117
[2]Vidarsson G, et al.Front Immunol.2014,5:520
[3]Zhang T, et al.Cancer Immunother.2018,67(7):1079-1090