Science特刊｜“睡得不好”会引发痴呆
撰文 | Qi责编 | 兮
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“为什么每天要花费将近三分之一的时间在睡眠中？如果时刻保持清醒是否能完成更多有意义的任务？”诸如此类问题时常困扰着人们 ， 而近些年来睡眠的相关研究已逐渐解释睡眠存在的重要意义 。 一夜安眠能够带来的焕发活力几乎是无可取代的 ， 睡眠不仅满足我们的生理需求 ， 同时也潜移默化的悄悄影响着机体每一个器官的运转 ， 甚至与多种疾病密切相关 。 睡眠在所有物种上都是进化保守的 ， 而睡眠障碍是患病大脑的共同特征 。 睡眠质量会随年龄增长而下降 ， 而常规睡眠结构的破坏是神经退行性疾病中痴呆症发作的常见前兆 。 2020年10月 ， 来自哥本哈根大学的Maiken Nedergaard团队在Science杂志上发表一篇题为“Glymphatic failure as a final common pathway to dementia”的综述 ， 详细阐述大脑中清除蛋白质废物的类淋巴系统与睡眠障碍和神经退行性痴呆的症状发展间的因果关系 ， 针对类淋巴系统故障可能构成神经退行性疾病的可治疗性靶标的有效手段 。
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1.我们为什么要睡觉？
早在上世纪五十年代 ， 大脑在睡眠过程中休息以保持能量的想法被提出并遭到拒绝 。 约30年后 ， Borbély提出睡眠-觉醒周期是由两个过程的相互作用决定的：其中一个是昼夜节律振荡器（circADian oscillator） ， 它与太阳日一起循环；另一个是睡眠的内衡驱力（homeostatic drive） 。 当前最突出的睡眠模型之一是 ， 睡眠的目的是恢复突触的稳态（synaptic homeostasis） 。 这一假设基于以下观察：清醒与持续的兴奋性传递增强以及突触后树突棘的结构扩展有关 ， 且睡眠不足的个体癫痫发作的风险增加 。 最新几项研究通过绘制睡眠-觉醒周期对小鼠突触基因表达的影响 ， 提供了对突触稳态假设的分子认识 。 昼夜节律时钟在预期并指示适合一天内不同时间的基因转录 。 例如 ， 小鼠突触信号相关蛋白质在清醒过程中产生 ， 而代谢相关蛋白质则在睡眠过程中被翻译 ， 因此当小鼠的清醒时间过长时 ， 在睡眠剥夺过程中突触信号蛋白的翻译继续进行 ， 与此同时代谢相关蛋白的产生则受到抑制 。 因此 ， 长时间的清醒与翻译失调有关 ， 而恢复睡眠的深度则能恢复代谢稳态所需蛋白质的翻译 。
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2 ， 大脑内的淋巴及淋巴系统
脑稳态的基本原则是蛋白质清除率必须接近蛋白质合成 。 那么蛋白质废物的清除也受睡眠-觉醒周期控制吗？直到2012年 ， 人们一直认为 ， 大脑在各个器官中保持“特立独行”的作风 ， 回收自己产生的蛋白质废物 。 已知只有少数蛋白质可跨血脑屏障转运 ， 并且其中不包括脑细胞产生或脱落的大多数主要蛋白质 。 在没有淋巴管或任何明显的液体输出途径的情况下 ， 尚不清楚蛋白质废物如何可能离开脑实质 。 因此 ， 默认结论是经典的细胞蛋白质降解途径（自噬和泛素化）必须负责所有中枢神经系统蛋白质的回收 。 脑内胶质-淋巴（glial-lymphatic, glymphatic）系统被确认存在后 ， 人们随即质疑上述假设 。 胶质-淋巴系统是一个高度组织化的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）转运系统 ， 具有与周围组织的淋巴管相同的关键功能 ， 包括多余的组织液和蛋白质的输出 。 实际上 ， 大脑的CSF和外周淋巴液都被排入静脉系统 ， 从中清除蛋白质废物并由肝脏回收 。 虽然脑组织本身缺乏组织学上独特的淋巴管 ， 从脑内液体的清除确切是通过淋巴途径进行的 。 该途径是一种结构上独特的液体运输系统 ， 它利用星形胶质细胞的血管终足（endfeet）产生的血管周围空间产生 ， 终足围绕动脉 ， 毛细血管和静脉 ， 作为覆盖整个脑血管床的第二层壁 。 血管周围空间是开放的 ， 充满液体的隧道 ， 几乎没有流动阻力 。 淋巴系统的血管周围隧道直接连接到大脑周围的蛛网膜下腔（subarachnoid spaces） ， 动脉壁搏动将脑脊液迅速驱动到脑深部区域 。 星形胶质细胞终足通过间隙连接联系 ， 面向血管壁的质膜几乎有50％被水通道蛋白（aquaporin-4, AQP4）组成的阵列占据 。 有研究指出 ， 小鼠中AQP4通道的删除既减少了CSF示踪剂的涌入 ， 也减少了来自神经纤维的溶质流出 。 考虑到该途径与外周淋巴系统的功能相似性 ， 这种星形胶质细胞调节脑液转运的机制称为“胶质-淋巴系统”（见图1） 。 值得注意的是 ， 胶质-淋巴系统的液体转运是方向性极化的 ， 除了其矢量性质外 ， 在时间上也是周期性地调节淋巴间隙的清除 ， 即通过睡眠实现液体运输 ， 并在清醒期间抑制液体运输 。 该节律通过抗肌萎缩蛋白相关复合物（dystrophin-associated complex）在时间上受到调节的AQP4的支持 ， 建立与分子生物钟的动态连接 。