药物|不同病因所致脑出血后认知功能障碍的药物治疗进展张毅|试点|高值|种植牙|王宗凡

作者：黄妍，黄莹，邹良玉作者单位：暨南大学第二临床医学院
卒中已经成为我国的首位死因，我国脑出血占全部卒中的24%，显著高于欧美国家的平均水平（10%）。认知功能障碍是卒中病程进展中常见的临床表现，其恢复慢、预后差，认知功能障碍严重的患者卒中复发或死亡的风险也较高。本文通过对国内外的相关文献进行分析，阐述不同病因所致脑出血后认知功能障碍的药物治疗进展，从而为临床医师判断预后及选择干预手段提供一定线索。
01
脑出血后认知功能障碍药物治疗
目前脑出血后认知功能障碍的药物治疗主要包括：应用药物预防或改善认知障碍，以及预防再次卒中致认知功能障碍进一步加重。一项长达24年的关于首次卒中后痴呆发病率的人口学调查发现，卒中后预防性措施，如服用药物控制危险因素，对于预防卒中后认知障碍有重要帮助。
血管性认知功能障碍与血管性痴呆的治疗指南推荐，胆碱酯酶抑制剂及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂可用于出血性或者缺血性卒中引起的认知功能障碍。在选择改善认知功能药物时，应评估患者血管性认知障碍的原因及程度，以进行个体化用药。
抗血栓形成（抗血小板或抗凝）治疗可降低脑出血后血栓栓塞的风险，但可能增加出血的风险。Perry等开展的随机对照试验结果显示，尚无足够证据支持或不鼓励脑出血后使用抗血栓治疗。
抗血小板药物如阿司匹林通过与环氧化cyclooxygenase，COX）-1作用使COX失活，从而抑制血小板聚集，广泛应用于缺血性卒中的治疗与二级预防。不同的抗血小板药物与脑出血有着不同程度的相关性。Naka等通过评估412例脑出血患者发现，使用抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）与深部微出血之间存在关联，且在脑出血患者中，阿司匹林与微出血的相关性大于氯吡格雷、西洛他唑。此外，在预防认知能力下降方面，西洛他唑比阿司匹林更有效，可能的原因在于西洛他唑可减少β-淀粉样蛋白沉积，从而改善认知功能。
华法林是目前最常用的口服抗凝药，作用机理是通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ预防血栓形成。患有脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的老年患者抗凝治疗会显著增加脑出血风险，对于需要服用华法林抗凝的患者，建议服药前先进行头部MRI检查排除CAA，避免CAA引发的脑出血。
02
不同病因所致脑出血后认知障碍的药物治疗
2.1 脑淀粉样血管病
CAA是与年龄相关的脑小血管病，与反复发生的脑出血密切相关，临床表现为脑叶出血与进行性痴呆。根据尸检结果提示，有94%的认知障碍患者患有CAA。脑叶出血伴认知障碍的患者约占脑出血的19%，但其90 d内的死亡率高达81%。脑血管淀粉样变相关性脑出血好发于脑叶的颞顶枕叶，额叶次之，而丘脑、脑干和基底节区深部灰质很少受累。额颞顶枕叶脑出血破坏维持认知功能的传导纤维，导致认知功能障碍。CAA引发的脑叶出血导致认知功能障碍风险高，预后差，缺乏特异性治疗。
目前CAA患者的长期管理主要集中在血压管理和个体化应用抗血栓药物，以期预防再发脑出血和脑出血后认知功能障碍。CAA最初发生于脑膜血管中，从发病机制上看，Aβ在脑血管中沉积导致血管进一步损伤，从而加重CAA。因此，研究者尝试通过抗Aβ治疗以期降低脑出血及脑出血引发的认知功能障碍风险：Thakker等研究发现，应用β-分泌酶抑制剂能激活转基因鼠脑内少突胶质细胞，逆转脑血管淀粉样变，改善转基因小鼠模型认知功能障碍；Levites等尝试应用单克隆抗体抗Aβ治疗为脑血管淀粉样变类疾病提供治疗的多样性。
对于CAA导致的血管性痴呆患者，临床研究证实，应用多奈哌齐和加兰他敏等药物对症治疗可适当改善症状，而美金刚和卡巴拉汀对其作用较差。因此，在选择改善认知功能药物时，应评估患者血管性认知障碍的原因及程度，以进行个体化用药。
2.2 脑微出血
脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一种脑内小血管病变所致的微小出血现象，其病理机制主要包括高血压性和淀粉样脑血管病变。CMBs是脑出血、脑梗死、痴呆和死亡的危险因素，同时也是预测卒中、死亡和痴呆风险的重要指标。Greenberg等发现不同程度的CMBs人群中，60%～68%为原发性脑出血患者，15%～25%为认知功能障碍患者。Nardone等研究提示，CMBs可能破坏胆碱能纤维，影响中枢神经系统胆碱能释放，导致认知功能下降。CMBs还可能对周围脑组织造成直接结构性损害，破坏重要的脑网络结构引发认知功能减退。≥3个区域发生CMBs与痴呆的发生率具有更高的相关性，并且CMBs数量与记忆损害和执行功能损害相关。
目前针对CMBs后认知功能障碍患者的治疗相对较少，大多以治疗原发病为主。通过动物模型证实，阿托伐他汀钙可以通过改善血管内皮，减少细胞凋亡从而显著改善CMBs后认知障碍。也有观点认为阿托伐他汀钙可以作为一种疾病修饰疗法，改善CMBs患者的认知功能。阿托伐他汀钙属于3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制HMGCoA还原酶能阻碍胆固醇合成，是目前常用的降脂稳定斑块的药物之一。CAA被认为可能与CMBs导致的认知障碍有相关的潜在病理，因此CAA的治疗方案对于CMBs的治疗有一定的参考价值。
2.3 高血压性脑出血
高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是高血压疾病最严重的并发症之一。现缺少HICH后发生认知障碍患病率的统计学数据，但Framingham研究提示，无论是收缩期还是舒张期血压随血压水平增高，神经心理学测试的认知分数随之下降。HICH通过影响脑部血管新陈代谢和损害脑部结构引起患者神经组织损伤，对中枢神经系统产生重大影响，造成认知功能障碍。脑出血的部位、出血量、水肿程度，以及是否破入脑室与HICH后认知障碍的严重程度密切相关。
对于HICH后认知功能障碍方面的研究，主要观点认为降压治疗有助于预防脑出血再发，预防认知功能进一步衰退。培哚普利预防复发性卒中的研究提示，仅使用培哚普利或培哚普利联合吲达帕胺降低血压，在卒中复发时，认知障碍的发病率降低45%。此外，也有相关观点表明积极降压可能使脑灌注受损，实际上可能对确诊脑血管病的患者有害。关于低血压与认知障碍及新发痴呆的可能关联，多项研究的结果不一致。美国心脏学会/美国卒中学会发布的共识性科学评价认为，降压可有效降低卒中后痴呆风险，并且应在中年时进行降压治疗，以降低晚年痴呆风险，但对80岁以上个体进行降压的影响知之甚少。
2.4 蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是脑底部或脑表面的病变血管破裂，血液直接流入蛛网膜下腔引起的一种临床综合征。2020年，我国一项研究纳入138例动脉瘤性SAH患者，63例（45.7%）患者aSAH后6个月发现认知功能障碍。在伴有认知障碍的aSAH患者中执行功能障碍的发生率为3%～76%，言语障碍发生率为14%～61%，视觉障碍发生率为14%～49%。
研究显示，认知功能障碍常发生在动脉瘤性SAH后3个月内，随着时间的推移认知功能逐渐恢复，在发病后3～9个月内恢复较为明显，动脉瘤性SAH后18个月时认知功能障碍发病率仍是正常人群的2倍，且即使在一些常规评分提示预后良好的患者中，认知功能障碍仍可永久存在。迄今为止，动脉瘤性SAH导致认知障碍的发生机制依旧尚未明确。动物实验研究提示，SAH后早期双侧海马区微循环障碍和细胞凋亡是动脉瘤性SAH后认知功能障碍的原因。
目前对于SAH后认知功能障碍的干预尚无一致性的共识。SAH后认知功能障碍的治疗应以控制脑积水、脑保护、预防脑血管痉挛、康复治疗、加强护理等为主。有学者通过建立大鼠模型发现，抗炎治疗可以抑制SAH后的免疫反应，并对治疗SAH后认知功能障碍有获益：他莫昔芬可减弱大鼠脑炎症反应，并减轻SAH后早期脑损伤和认知功能障碍；脑苷肌肽可以通过减少大鼠SAH后海马神经元凋亡减轻认知功能障碍；低至中剂量的白蛋白可通过神经血管重塑的过程改善SAH后的认知功能。
综上所述，不同类型的脑出血导致的认知功能障碍机制并不相同。识别脑出血后认知功能障碍，酌情予患者改善认知功能的药物，综合评估患者获益及风险后给予预防出血性或者缺血性卒中的药物治疗，对于预防及改善脑出血后认知功能障碍具有重要意义。未来需要更多大样本、多中心的前瞻性研究，全面探索引起脑出血患者认知功能障碍的发生、发展和转归。还可以通过结合神经心理学测验量表及影像学分析，深入探讨脑出血引起认知障碍的病理生理学机制及相关药物的疗效，并进一步将这类研究成功运用于临床实践中。
中国卒中杂志
【 药物|不同病因所致脑出血后认知功能障碍的药物治疗进展】 2021年4月第16卷第4期