低速度|围术期营养与代谢系列之二：需静脉营养支持患者的再喂养风险：一项双中心、前瞻性、双盲随机对照研究 https://p0.ssl.img.360kuai.com/dmfd/

前言
营养不良的患者过度喂养后会出现再喂养综合征（Refeeding syndrome, RFS），该综合征的定义仍不明确，其主要包括电解质转移、高血糖和其他定义不明的不良反应。目前，对再喂养综合征的研究主要集中在重症监护室内或神经性厌食症患者。来自英国Royal Berkshire医院胃肠病学科的Tim Ambrose和Aminda De Silva对接受静脉营养的患者展开了一项前瞻性、双中心的随机双盲对照试验，试图明确电解质和其他提示RFS的异常指标是否随初始静脉喂养率而变化，其结果发表于2021年《Clinical Nutrition ESPEN》。
方法：
2.1.试验设计
双中心、前瞻性、随机双盲对照试验，对存在RFS风险并接受静脉营养的患者，比较50%营养需求量和100%的营养需求量两种方案。该试验在南安普顿大学医院和皇家伯克希尔医院进行。
2.2.纳入/排除标准
纳入标准：需要肠外营养且存在中度和重度RFS风险的患者。
排除标准：
a）有极高再喂养综合征风险的患者（BMI<14 kg/m2；或满足2条及以上NICE标准：BMI<16 kg/m2，最近6个月内体重减轻>15%，无营养摄入>10d）
b) 喂养前当地实验室的钾、镁、磷（PO4）水平低于正常范围下限
c) 口服营养剂
d) 需要特殊肠外营养方案
e) 需接受不同水平的肠内营养
f）体重> 80 kg（不包括水肿），估计能量需求> 2400 kcal/d
g）糖尿病患者
h）无法知情同意的患者
退出标准：如果肠外营养不再使用且临床情况需要转换为特殊方案，或者根据患者的要求，在任何阶段都可以退出试验。
2.3.干预措施
患者分层为中度和重度RFS风险，在第一个48h内随机接受高速率和低速率的静脉营养。
1）高速度——30kal/kg/d（包括蛋白质）, 0.25gN/kg/d
2）低速度——15kal/kg/d（包括蛋白质）, 0.125gN/kg/d
两组接受同等浓度的电解质、微量元素和微量营养素补充，48h后根据两个中心的实践标准，所有患者接受标准肠外营养方案，提供30 kcal/kg/d。
2.4. 结局指标
主要结局指标：随机化分组后7d内低于当地实验室钾、镁、磷的正常下限，或需要胰岛素治疗的血糖升高（>11 mmol/L）。正常范围定义为：钾 3.5-5.3 mmol/L；镁 0.7-1.0 mmol/L；磷（PO4）0.8-1.5 mmol/L。
次要结局指标
1）随机分组后7d内输注钾、镁、磷或胰岛素的需求
2）根据临床水肿评分评估容量负荷
3）心电图上的异常QTc间期——使用Bazett公式计算正常QTc￡440 ms
4）喂养前7d的感染率。感染分为疑似感染或确诊感染，后者定义为存在阳性培养结果或明确的临床诊断
5）住院时间
2.5. 研究过程中的问题
1）南安普顿的研究因临床药物试验（CTIMP）而意外推迟至2010年10月，导致募集时间损失6个月。
2） CTIMP和当地研发部门将研究推迟到2011年4月，导致研究时间损失12个月。
3）在研究方案制定和研究开始之间的这段时间内，外科实践发生了重大变化，尤其是腹腔镜手术的增加和指南中术后限制补液的引入，这些变化导致肠梗阻相关的术后肠衰竭转诊率显著下降，约为66%。
4）拒绝参加试验的患者比预期要多，在一定程度上是为了保证知情同意和患者信息管理完成的标准化。
5）由于体重> 80kg或无法知情同意而排除的患者数量比预期的多。
6）这些困难导致了对纳入和排除标准的重大修订（见下），并导致联合国的资助延期，直到2012年11月才获得批准。在此期间，肠外营养剂生产又出现了问题，从2012年7月至9月停止了供应，两个中心都暂停收集患者，直到2013年2月才重新开始。
2.6标准修订
1) 纳入少量口服营养（少于300 kcal/天）的患者——随着试验的进展，观察到需要肠外营养的患者中大部分也接受了非常少量的口服营养，其喂养水平既不会减轻也不会加剧再喂养的风险。
2）纳入80-100 kg（不包括水肿）的患者——由于人群中肥胖水平的增加，最初超过10%的患者无法通过筛查，假设大部分额外重量主要来源于脂肪组织，与肌肉组织相比，脂肪组织具有不同的代谢需求，并且不太可能影响试验结果应用的有效性，因此将体重排除阈值上调至100 kg。根据作者的临床实践，80-100 kg的患者每天最多摄入2400 kcal。
3）纳入无法知情同意的患者——高速度和低速度喂养的临床实践已经被专家组广泛认可，因此作者认为将无法同意的患者包括在内是合适的，他们可能与其他患者群体一样获益。这包括因败血症和/或镇痛副作用（如吗啡或麻醉剂）导致术后意识障碍的患者。
结果
对534名患者进行筛选，评估再喂养综合征风险后，104名患者随机分为高喂养速率组和低喂养速率组，7名患者在统计分析前中断治疗并退出。对48名患者进行了主要结局分析，其中46%的患者存在潜在RFS。不同喂养速率（p > 0.99）和不同喂养风险（p = 0.68）之间的再喂养综合征风险无显著差异，两组之间QTc间期、感染率和住院时间差异也无统计学意义。
人口统计学基线
Fig.1 显示了试验整体流程，患者基本数据显示在表2。尽管对104名患者进行了风险分层，但在随机分组之前有7名患者退出，因此只对剩下97名患者进行了分析，退出原因：随机化当天的血生化显示PO
4
低于正常下线；可用的试验肠外营养剂不足；没有中心静脉通路；肠外营养处方中无法解决的问题；口服营养剂过大不需要肠外营养。钾、镁和PO
4
以及血糖水平显示在表3中，两组在基线检查时没有显著差异。

文章插图

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主要结局指标
本研究入组的97名患者中有34例（35%）钾、镁和PO4没有低于下限且血糖水平不需要胰岛素治疗（低速度组和高速度组分别占38%和32%），这是由于随机分组日期和肠外营养开始日期之间的参数变化导致，因此分析主要结果时排除了这部分数据，最终48名患者有完整的主要结果数据。总共22名（46%）患者达到主要结局的要求，高速率组有11名（46%），低速率组有11名（46%），两组无统计学差异，高速率组与低速率组发生主要结果的相对风险（RR）为1.00（95% CI 0.54-1.85，p >0.99）。高风险层和低风险层在不同输注速度下RFS风险结果无差异，低速度组：中风险6/12，高风险5/12；高速度组：中风险4/10，高风险7/14。
次要结局指标
试验内容大部分在病房实施，根据临床团队的决定，多数患者在肠外营养之外接受口服或静脉的电解质补充，因此电解质数值仍处于正常范围内，尽管如此，作者依然可以分析连续样本间的显著下降值。此外，临床水肿评分受到了多种因素的影响，例如记录缺失、静脉补充钠、心力衰竭和肾病综合征。最终，在患者数据中，电解质浓度的显著下降值被用做统计学分析，3/97（3%）名患者缺失基线数据缺失或中断后续治疗，剩下94名患者中，钾、镁和PO
4
在正常范围内仅出现小幅度下降，低速度组有4/46（9%），高速度组有8/48（17%），RR为1.92（95% CI 0.62-5.93, p =0.36）。
89名患者入组前没有使用胰岛素治疗，试验期间4/89名患者出现了血糖升高（血糖>11mmol/L并需要使用胰岛素，但是两组间无统计学差异，高速率组和低速率组分别占2/43（5%）和2/46（4%），RR为0.94（95% CI 0.14-6.38, p >0.99），次要结局和主要结局的分母是不同且相斥的。53名患者入组前QTc间期在正常范围内，研究期间，15名患者出现了QTc间期异常，但两组没有差异，高速度组和低速度组分别为8/29（28%）和7/24（29%），RR为0.95（95% CI 0.40-2.24, p =0.90）。喂养开始后7天内有18名患者出现感染，高速率组和低速率组分别为10/50（20%）和8/47（17%），RR为1.15（95% CI 0.49-2.69, p =0.75）。由于统计数据量太小，无法通过假设检验证实差异，但并不影响喂养速度和喂养后感染的相关性。
【 低速度|围术期营养与代谢系列之二：需静脉营养支持患者的再喂养风险：一项双中心、前瞻性、双盲随机对照研究】住院时间之间并无差异（30d vs 26d, p =0.31）。
不良事件
一名患者在研究期间因吸入性肺炎死亡，一名患者因脱机不顺利延长住院时间，还有一名患者因心脏骤停死亡，这些不良事件的发生均与肠外营养无关。

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结论
在这项关于再喂养风险的随机试验中，患者预先分层为高风险或中风险，作者发现，与低喂养速率组患者相比，没有证据表明高喂养速率组的再喂养相关并发症增加了。次要终点（包括心律、感染和住院时间）也无统计学差异。该研究反映了患者接受营养支持的真实世界经验，并强调了在进行临床营养研究时遇到的挑战。
醉翁之艺点评
再喂养综合征（refeeding syndrome，RFS）传统上指营养不良个体中血清电解质的不良反应。既往饥饿相关的研究中，发现营养不良患者过度营养后将导致不良结果，这种不良结果现在称之为RFS。历史上重大战役中的战争饥饿性水肿已经被充分证实，对日本营养不良战俘的研究和明尼苏达州饥饿试验也具有里程碑意义。从危重护理中已知，适当而不过度的血糖控制对患者的结局有重要意义，与喂养相关的高血糖是公认的，这不仅反映了超过葡萄糖氧化率的热量输送现象，也提示了潜在感染的发生，但对预后的影响程度尚不清楚。其他与临床相关的再喂养现象，例如对于认知功能的影响，目前更难以测量。
营养不良与人体生理上的基本改变有关，水钠异常转移到细胞内，胞内电解质流失到胞外，最终由尿排出过多导致全身性缺乏。向营养不良个体提供营养，特别是高水平的营养，将导致血清胰岛素水平升高和细胞功能恢复，反过来也将迅速逆转电解质变化，从而导致水肿、低磷血症、低钾血症和低镁血症。极端情况下，可能导致危及生命的心脏功能障碍，甚至死亡。营养不良个体持续营养不足也是不可取的，可引起病情进一步恶化，最终导致器官功能障碍、伤口愈合不良和感染率增加。存在营养不良风险的住院患者，通过口服、肠内或者肠外营养进行管理，而RFS对这些患者都构成潜在风险。目前，英国国家卫生与保健研究所（NICE）营养支持指南将营养不良患者的RFS风险分为中度或高度（表1），但没有研究确定各风险分层，也没有提出喂养的最佳水平。因此，指南建议任何有RFS风险的患者在最初几天均应接受低水平喂养。在最近的一项研究中，确定为“有风险”的内科患者，其RFS发生率仅为14%，而另一家医院内接受营养支持的所有患者中，RFS发生率仅为2%。最近，有研究表明存在营养不良的住院患者中，再喂养风险指标与死亡率增加和住院时间延长有关，但转诊到医院营养支持小组接受静脉营养的患者，再喂养风险指标异常的发生率仍不得而知。
该研究旨在调查100%和50%的静脉营养需求量下，再喂养综合征风险是否不同，例如钾、镁和PO4超过正常范围下限，或者出现喂养相关高血糖（大于11mmol/L，需要胰岛素治疗）。不幸的是，试验进行阶段遇到了一些限制因素，无法满足统计检验能力的要求，反映出研究参与者在不同条件和需求下遇到的临床挑战。鉴于这个原因，研究者在解释结果时非常谨慎，认为本研究群体可以代表英国大多数需要静脉营养的人群，因此结果也可以反映真实临床情况。三分之一的患者在随机分组当天符合纳入标准，但是在接受肠内营养的第一天电解质超出正常范围。此外，患者数据只有一半可以用于主要结局分析，同样次要结局的数据采集存在缺失，举例说明，虽然方案规定监测每日生化指标，但由于各种原因并未能实现，例如患者拒绝或无法找到静脉通路等。尽管本研究中患者收集结果令人惋惜，但这正反映了从事临床营养研究所面临的问题。试验中途改变了纳入条件，增加了样本量，但降低了研究结果的有效性。
该研究中RFS指标的异常率（46%）比其他已发表的文章高，可能是因为样本量小所致，也和差异的定义不同有关系，其他试验仅使用低磷血症作为RFS风险的标志，而不包括钾、镁和高血糖。最近的一篇综述中也强调，需要对RFS进行充分并统一的定义，根据目前对RFS的不同定义，发病率也从0%～80%不等。近期的一篇共识中为RFS定义提供了指导性建议，可能对未来标准方案的制定有所帮助。
该研究的一个明显的缺点是，研究对象排除了RFS极高风险的人群，因此试验结果不适用于全部静脉营养支持患者，这也是未来研究可以关注的方向。
随机对照试验是本项研究的主要优点，对静脉营养支持的RFS潜在风险进行了评估，迄今为止，关于再喂养的研究主要在重症监护室内完成，可以更方便地控制变量，尽管如此，这些研究的结果存在矛盾。该研究发现喂养速度并不影响危重患者术后感染发生率，同样也没有发现喂养速度和感染的相关性。在进行机械通气的急性肺损伤患者人群中，和全速营养相比，肠内营养不会恶化预后，但患者入组前并不存在营养不良，无法预先进行RFS风险评估。最近一项多中心研究纳入了4000名机械通气患者，比较了常规喂养（1kcal/ml）和高能量喂养（1.5kcal/ml）对死亡率的影响，没有发现显著差异。
单纯接受肠内营养无法满足营养需求的患者，较晚补充肠外营养可以加快康复，降低并发症发生率，这表明早期限制热量，可能有益于危重症患者。随后的随机对照研究表明，开始营养支持后72h内出现低磷血症和RFS的患者，限制能量在20kcal/h水平可以降低死亡率和感染率。另一项研究中，对发生低磷血症的危重患者进行50%喂养目标管理，6个月的预后得到了改善。前一项试验中再喂养综合征由多个标志物定义，后面一项试验仅由低磷血症定义。这种电解质紊乱在危重病人很常见，且与预后相关性差，因此仅根据这一参数，在喂养早期减少能量摄入可能没有必要。虽然危重症病人的喂养速率有共识指导，但此群体中低磷血症对预后的影响尚未形成共识。
除了本篇研究，很少有试验在重症监护室外进行。患有神经性厌食症的青少年中，分别按照1200kcal/d和500kcal/d的热量进食，高热量组增重明显且无其他不良影响，这点和作者的研究相似。再喂养综合征研究的一个重大挑战依然是定义问题，上述研究中，喂养开始后48h内，低磷血症发生率在高热量组和低热量组分别占28%和11%，并不伴有其他电解质异常。仅依赖PO4诊断再喂养综合征可能过于谨慎，导致患者面临营养不足的风险。最近一项回顾性研究表明，再喂养综合征中血磷降低与住院时间无关。
考虑到本试验的局限性，NICE指南评估为中、高风险的非危重症患者，不推荐使用较低速度的静脉营养。需要意识到在极高风险人群中，本研究结果可能不同，不能推断出相同的结论。此外，作者没有探讨口服和肠内营养对RFS影响。现在，迫切地需要对再喂养综合征进行充分定义，还要明确，对于营养不良患者按需喂养、限制喂养和过度喂养该如何选择。
编译：杨雨迎；审校：葛圣金
原始文献：
Ambrose T, De Silva A, Naghibi M, Saunders J, Smith TR, Coleman RL, Stroud M. Refeeding risks in patients requiring intravenous nutrition support: Results of a two-centre, prospective, double-blind, randomised controlled trial. Clin Nutr ESPEN. 2021; 41:143-152. doi: 10.1016/j.clnesp.2020.11.028. Epub 2021 Jan 8. PMID: 33487258.
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