我国自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物获批|权威解读 | 药物 https://p0.ssl.img.360kuai.com/dmfd/

12月8日，由清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授领衔研发的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）得到国家药品监督管理局应急批准。这是我国首个获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。12月9日，清华大学召开新闻发布会，介绍了这一最新成果。

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张林琦在发布会现场展示该药物
国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，批准上述两个药品联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12～17岁，体重≥40kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。其中，青少年（12～17岁，体重≥40kg）适应证人群为附条件批准。
关键点在哪
“病毒进入细胞需要‘钥匙’，打开细胞的‘锁’，药物的目的就是要阻断‘开锁’的过程。”张林琦介绍，2020年2月，他与清华大学生命学院王新泉教授合作解析了新型冠状病毒表面刺突糖蛋白受体结合区（ RBD）与人受体ACE2蛋白复合物的晶体结构。病毒的钥匙就是刺突蛋白，细胞的锁就是人体细胞上的受体蛋白。人体在感染病毒后免疫系统的B淋巴细胞可以产生抗体，阻断病毒的钥匙打开人体细胞受体的锁。因此，刺突蛋白也是免疫系统重要的靶向蛋白，是抗体药物和疫苗研发最重要的靶标。
张林琦用“在精英中挑精英”来形容筛选抗体。他说，找准靶标，免疫系统产生抗体，然后能强力阻断病毒进入细胞。但是，新冠病毒很狡猾，人体产生的抗体并不一定能完全阻断新冠病毒，所以要在数量众多的抗体中挑选出能够完全阻断病毒进入细胞的抗体，成为抗体药物研发的重点和难点。
2020年3月，张林琦团队与深圳市第三人民医院合作开展研究，对入组的新冠肺炎患者恢复期血浆开始筛选抗体。该研究共入组了8名新冠病毒感染者，其中5名为轻型患者、3名为重型患者。值得一提的是这些患者出现症状的时间均在2020年1月初，具有较高的科学研究价值。研究团队成功从这些患者体内分离得到了一对高活性的中和抗体，为后续开发这一抗新冠病毒药物打下基础。
抗体筛选出来如何利用？张林琦介绍，筛选出来的最有杀伤能力的抗体通过多种技术手段成批量生产出来，经过一系列生产、评估和工业加工后，严格随机、双盲、安慰剂对照研究，临床一期试验、二期试验和三期试验，而且在全球多个临床试验中心开展。
为何两种抗体联合使用
张林琦深耕艾滋病药物和疫苗研发多年，对病毒的变异和免疫逃逸有着切身的认识和体会。张林琦介绍，借用鸡尾酒疗法的思路，两种抗体联合使用会避免病毒突变而导致失效。两种抗体联合的优势，一方面体现在两者组合起来能够增加活性，能识别病毒不同的靶标，也就是病毒表面的刺突蛋白，发挥1+1大于2的效果；另一方面比起单一抗体药物，两者组合可以抑制病毒变异的产生，避免因为病毒变异后的失效。“我们对药物进行了遗传修饰，在人体内可以存活9~12个月时间，保持较强的抗病毒能力，让药物同时具备活性强、广谱性好和可持续性的突出特点。”

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张林琦团队在实验室工作
采访人员了解到，这项研究包含了2021年1月至7月全球新冠病毒变异株快速出现期入组的患者。作为该研究的一部分，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的临床有效性数据也将按病毒变异株的类型进行评估。目前，体外嵌合病毒实验检测数据表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对广受关注的主要新冠病毒变异株均保持中和活性，包括“阿尔法”(Alpha)、 “贝塔”（Beta）、“伽马”（Gamma）、“伊普西龙”(Epsilon)、 “德尔塔”（Delta）、“拉姆达”（Lambda）以及 “缪”（Mu）。针对奥密克戎 (Omicron)变异株的测试目前正在进行中。
【 我国自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物获批|权威解读 | 药物】特效体现在哪
在媒体报道这一研究成果时均使用了“新冠病毒特效药”。那么，新冠病毒中和抗体联合治疗药物的特效体现在哪？张林琦告诉采访人员，所谓特效药是一方面强调特异性强，该药物专门靶向攻击新冠病毒刺突蛋白，从而发挥阻断作用，这是特效药最典型的内涵，另一方面比起中和抗体、恢复期患者血浆等，该药物的精度和纯度更高，体现的是“精英抗体”更精准和更特异的杀伤作用。

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“使用该药物后，被新冠病毒感染的患者，重症和死亡风险能降低80%，这是该药物最突出的特点。”张林琦说。国家药监局对安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的上市批准是基于美国国立卫生研究院支持的ACTIV-2 试验3期的中期及最终结果。数据表明，这一联合疗法使临床进展高风险的新冠肺炎门诊患者住院及死亡复合终点降低80%，具有统计学显著性。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡，而安慰剂组有9例死亡，同时没有观察到新的安全隐患。
2021年10月4日公布中期结果表明，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%）。在症状出现后5天内接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法治疗的受试者中，有2%进展为住院或死亡，而安慰剂组为11%。同样，在症状出现后6～10天接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法治疗的受试者中，有2%进展为住院或死亡，而安慰剂组的受试者中，这一比例为11%。该分析还显示，治疗组在28天内无死亡，而安慰剂组有8例死亡。在安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法治疗组中，3级或以上的不良事件少于安慰剂组，分别为3.8%和13.4%，未观察到与药物相关的严重不良事件或输液反应。
药物研发意义在何处
“疫苗以预防为主，抗体药物以治疗为主，两者互补。抗体药物不仅可以治疗也具备预防的作用。有一些并不适合接种疫苗的人群，可以注射抗体药物来进行预防，这些技术手段在一些国家已经应用，用药物作为预防手段也是未来具有前景的方向。”张林琦说，作为大分子抗体药物，是天然的“武器”，抗病毒活性强。此外，作为机体免疫反应的有机组成部分，能够迅速提高机体免疫能力。经过遗传修饰等工艺加持，注射一次可以持续很久。
“面对病毒的变异，无论疫苗还是药物的研发，都具有很大挑战，让研发变得复杂困难。”张林琦说，突变是不可避免的现象，对于新冠病毒来说，无论什么先进的技术都有归零的可能。因此，要充分利用大数据、智能化技术手段，通过实验不断预测可能出现的变异，来储备不同的“备胎”。此外，在流程审批等药物监管环节，也要做好无缝衔接，一旦出现新的变异，能够及时投入生产，实现临床试验、评估、审批上市等全流程衔接，缩短等待时间。
文：健康报采访人员杨金伟
图：清华大学