分期|学术争鸣｜窦晓光：慢性乙型肝炎“抗病毒·全治疗”时代离我们还有多远？干涩|热水|干眼症|眼睛|眼干

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慢性乙型肝炎(CHB)治疗的主要目标是通过最大限度地长期抑制HBV复制，达到减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维组织增生，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，改善生活质量，延长生存时间[1]。同时，治疗目标还包括降低其传染性、阻断HBV母婴垂直传播和改善HBV相关肝外器官和组织损伤[2]。受目前抗病毒药物疗效(不能彻底清除病毒且治疗时间长)的限制，以及不同感染状态疾病进展速度不同和患者依从性等多方面因素的影响，国内外防治指南均建议抗病毒的适应证为CHB活动期，最主要的指标是HBV DNA和ALT升高。然而，越来越多临床研究显示，ALT不能完全代表肝组织的炎症活动程度，更不能反映肝组织纤维化程度。部分低病毒血症患者，特别是年龄＜30岁的患者同样可以出现疾病隐匿进展。目前，口服核苷(酸)类似物抗病毒的用药价格较低且安全性较高。鉴于上述原因，越来越多的学者呼吁对于所有的HBV DNA阳性患者均应启动抗病毒治疗。本文结合一些发表的临床研究，围绕非活动期患者是否进行抗病毒治疗进行讨论。
1临床医师对CHB分期和抗病毒指征的困惑
1.1 免疫分期和临床分期的不确定性
HBV感染人体后，特别是幼年期感染的患者，病毒和机体针对病毒的免疫应答不同，导致的结局也不同。根据机体感染后不同的免疫反应结局，结合病毒学、血清学、肝生化学和病理学指标，一直以来，HBV感染的自然史被分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制(低复制)期和再活动期。2019年，我国CHB防治指南[1]更新和细化了包括免疫分期和对应的临床诊断标准。然而，无论是免疫分期还是临床分期都存在一定的局限性和不确定性，给临床诊治带来一定的困难。其中，CHB非活动期的免疫分期为免疫控制期或低复制期，对应的临床诊断为非活动的HBsAg携带状态，主要指标包括HBV DNA＜2×103 IU/mL，HBsAg＜1×103 IU/mL，HBeAg阴性，ALT正常，肝活检病理无或仅有轻度炎症和/或纤维化。然而，按照这个标准分期仍有一些患者处于免疫控制的"灰区"，或不能确定其分期[3]，例如：(1)HBV DNA＜2×103 IU/mL，但HBsAg＞1×103 IU/mL；(2)HBV DNA＜2×103 IU/mL，但＞15~20 IU/mL；(3)HBV DNA＜2×103 IU/mL且HBsAg＜1×103 IU/mL，但影像学诊断为肝硬化。针对上述特殊情况，临床医师如何作出正确的诊断，值得进一步商榷。
1.2 抗病毒指征的局限性
2019年我国指南[1]已经进一步放宽抗病毒治疗指征：只要HBV DNA阳性且ALT＞ULN即可启动抗病毒治疗；同时，对于ALT正常的"特殊人群"建议及时启动抗病毒治疗，包括：(1)肝组织学检查提示显著炎症和/或纤维化(G≥2，S≥2)者；(2)有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史和/或年龄＞30岁者；(3)年龄＞30岁，无创诊断技术检查存在明显肝脏炎症或纤维化；(4)HBV相关肝外表现(HBV相关肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎等)者。然而，对于ALT正常的"一般人群"(不包括在上述4种特殊情况中的患者)是否均不抗病毒治疗？如果不治疗，患者疾病进展怎么办？如果疾病隐匿进展，该如何面对？HBV DNA的检测下限如何界定？ALT的正常范围和需要干预的ALT值又如何界定？这些问题一直困扰临床医师，也一直未达成共识[4]。
【 分期|学术争鸣｜窦晓光：慢性乙型肝炎“抗病毒·全治疗”时代离我们还有多远？】临床上，治疗的是疾病，而不是单纯的病毒学或生化学指标。抗病毒治疗的目的除了治疗肝病以外，还包括降低其传染性和改善肝外器官疾病。更重要的是，由于HBV DNA检查的敏感度越来越高，检测下限达15~20 IU/mL，而将HBV DNA＜2×103 IU/mL作为临界值势必导致部分低病毒血症患者疾病隐匿进展[5]。ALT正常值定在＜40 U/L可能会漏掉一些肝组织已经有炎症的患者，那么ALT正常值定在男性＜30 U/L，女性＜19 U/L是否合适？还是ALT正常值范围不变，而CHB患者干预的ALT值下调更为合适？笔者认为，ALT正常值与需要干预的ALT值不一定一致，而慢性HBV感染者需要干预的ALT值应低于ALT正常值[6]。
2CHB抗病毒治疗Treat all时代离我们还有多远？
从疾病进展和传染性的角度上，我们希望只要血清中检测到HBV DNA(用敏感标准的检测方法)就应该给予患者抗病毒治疗。当然，这个前提是有很好的药物，特别是可以彻底清除病毒的药物，同时治疗的时间相对较短且安全性好。
目前，CHB非活动期不治疗的理由主要是病毒低水平，机体免疫控制，可以自发清除病毒且肝组织中炎症轻、疾病进展缓慢。同时，受药物疗效的限制，临床尚不能彻底清除病毒，且抗病毒治疗疗程长，患者依从性差。然而，对于CHB非活动期患者应给予治疗的证据也越来越多，包括免疫分期与临床疾病严重程度不完全符合者[7]。着眼于疾病本身，不应完全遵从免疫分期行事，因为低病毒血症患者(特别是HBV DNA＜2000 IU/mL，但＞20 IU/mL)仍然可能进展至肝硬化，甚至发生HCC，包括年龄＜30岁的患者[8]。此外，这些低病毒血症患者尽管ALT正常，或者肝活检未见明显炎症，但无论选择核苷(酸)类似物或聚乙二醇干扰素α抗病毒治疗的效果都很好。同时，抗病毒治疗可以额外获益——降低传染性及HBV相关肝外疾病。更值得一提的是，抗病毒治疗获得临床治愈的比例高，特别是应用聚乙二醇干扰素α治疗的患者。
3小结
总之，HBV感染后均会导致不同程度的组织和器官损伤，包括肝脏、肾脏、骨髓和内分泌器官等。鉴于目前治疗方法和疗效的局限性，不同疾病状态的患者启动抗病毒治疗的时机不同，疾病越重越应尽早治疗。相反疾病相对较轻的患者，可以根据病毒学、血清学、生化学、影像学和组织学指标随时启动抗病毒治疗。未来，我们希望只要血清中检测到HBV DNA便启动抗病毒治疗[9]。相信通过全部新生儿接种乙型肝炎疫苗、母婴联合免疫阻断和全体抗病毒治疗——Treat all，我们一定会迎来一个没有乙型肝炎的崭新明天。
引证本文
丁洋, 窦晓光. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗Treat all时代离我们还有多远？[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(11): 2546-2547.
本文编辑：刘晓红
公众号编辑：邢翔宇