左心衰竭的非侵入性预后生物标志物作为肺动脉高压生存的预测因子|领异标心

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01
背景
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种以肺血管阻力进行性增加为特征，引起右心室肥厚，最终导致右心衰竭甚至死亡的临床综合征，是严重危害患者身心健康，增加社会医疗负担的重大疾病。近年来,随着对肺动脉高压发病机制的进一步认识,肺动脉高压的诊断和治疗有了很大进步，作为心血管疾病的新型生物标志物，可溶性ST2被认为与肺动脉高压发病及预后相关。由于肺动脉高压的远期预后仍不容乐观，因此，寻找能监测病情严重程度、预后及患者对治疗反应的可靠指标显得至关重要。
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准3种血清生物标志物用于左心衰竭患者的危险分层，分别是：NT-proBNP、半乳糖凝集素3（Gal3）和sST2。NT-proBNP与多种PAH亚型的疾病严重程度和生存率相关。目前已有证明已证明Gal3和sST2与PAH严重程度的指标之间存在显著相关性，表明它们作为预后生物标志物的有用性。然而，只有两项研究支持Gal3和ST2与生存之间的独立关系，这两个研究都涉及由世界卫生组织不同类型的肺动脉高压患者组成的小队列。在本研究在一个多中心的大型队列中研究sST2、Gal3和NT-proBNP与疾病严重程度和生存的关系。假设这些标志物都与生存相关，且联合使用这些生物标志物能改善PAH患者的预后。
02
方法
生物标记测量和临床数据来自2017名患有I组PAH的成年人。生物标记物水平和临床变量之间的关系，包括生存时间、用多变量回归模型进行检测，连续变量以平均值和四分位间距（IQR）的中位数表示。
采用Kaplan-Meier分析与多变量Cox比例风险模型。所有统计分析均使用Stata （版本15.1）进行。
03
【 左心衰竭的非侵入性预后生物标志物作为肺动脉高压生存的预测因子|领异标心 | st2】结果
患者特征
该队列大多数患者患有特发性PAH （IPAH）；第二大疾病亚型为结缔组织病相关性PAH （CTD- PAH）（表1）。受试者患有中重度疾病，平均肺动脉压（mPAP）50±15mmHg；肺血管阻力（PVR）为10±6 Wood单位；心脏指数2.7±1.2L/min/m2。

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生物标志物与疾病严重程度的相关性
ST2和NT-proBNP与多项血流动力学测量值弱至中度相关。Gal3与RAP和每搏输出量弱相关，与右室搏出功轻度相关。3个标记均与6MWD相关（表2）。

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当线性回归调整年龄和性别时，ST2水平与RAP、mPAP、PVR、心率和右室搏出功（表3）显著相关。NT-proBNP水平与RAP、mPAP、PVR、心输出量、每搏输出量、肺动脉（PA）顺应性显著相关。Gal3水平仅与RAP和右室搏出功相关。3种生物标志物均与6MWD显著相关，其中ST2效应最大。

文章插图

生物标志物与生存期的相关性
Kaplan - Meier曲线显示ST2、Gal3和NT - proBNP水平较高的患者生存期明显较短（P<0.001）。在总体队列的单变量Cox比例风险建模中，每个生物标志物都与死亡率显著相关。多变量模型显示ST2和NT - proBNP水平与总体队列的生存显著相关（表4）。每增加一个对数单位的ST2，死亡风险增加近300 %（HR 2.79；95% CI 2.21-3.53；P<0.001）。在调整其他临床变量后，Gal3水平与死亡率之间的关系并不显著（HR 1.12；95% CI 0.85-1.47；P=0.44）。NT-proBNP每升高一个对数单位，死亡风险增加84%（HR 1.84；95% CI 1.62-2.10；P<0.001）。
当在IPAH和CTD - PAH亚组中重复多变量分析时，与ST2和NT-proBNP的相关性仍然显著。在IPAH亚组中，ST2每升高一个单位与400%死亡率升高相关（HR 3.92；95% CI 2.56-6.00；P<0.001），NT-proBNP每升高一个单位与250 %死亡率升高相关（HR 2.48；95% CI 1.90-3.23；P<0.001）。在CTD-PAH亚组中，ST2每升高1个单位，死亡率升高350%（HR 3.48；95% CI 2.30-5.26；P<0.001），NT-proBNP每升高1个单位，死亡率升高74%（HR 1.74；95% CI 1.42-2.14；P<0.001）。
在5个候选生存模型中，预测能力最好的模型是由REVEAL登记处风险评分（包括NT-proBNP、 PAH亚型、年龄、性别、NYHA FC、心率、收缩压、RAP、PVR、6MWD）加上ST2组成的模型。根据模型比较的结果，纳入ST2测量标准后重新计算所有受试者的初始风险评分，显著提高了预后价值（图4）。在REVEAL Registry 1.0中添加ST2后，在随访期间死亡的受试者被重新分类到前面描述的5个风险类别时，根据登记数据被分类为风险类别4或5的百分比从21%增加到46%。在随访期间死亡的受试者在REVEAL Registy 2.0中添加ST2后被重新分类，在登记时被归类为4或5类的百分比从37%增加到58%。在随访期间未死亡的受试者中，被归类为风险类别4或5的百分比从修改REVEAL登记处1.0时的9.01%增加到19%，修改REVEAL登记处2.0时的13.40%增加到22%。

文章插图

04
小结
2013年首次发现在特发性PAH及硬皮病相关PAH患者血清中sST2水平明显升高，且与疾病的严重程度及预后密切相关。sST2可预测PAH患者死亡及再入院风险，而联合NT-proBNP、心房钠尿肽前体中肽段、肾素和sST2的三分位分布的多生物标记评分的预后值优于常规指标。此外，sST2升高的患者在NT-proBNP高的患者中预后明显更差。另外有研究表明，左心衰竭合并肺动脉高压患者的血浆sST2、NT-proBNP水平均高于单纯左心衰竭患者，且二者均与肺动脉压力呈正相关性，是左心衰竭继发肺动脉高压的独立危险因素，检测sST2、NT-proBNP 可为左心衰竭合并肺动脉高压的诊断提供一定价值。尽管各种研究已证明PAH患者sST2水平升高，但sST2预测各类PAH患者结局方面的价值尚未得到完全证实。本研究表明， ST2是一种经批准用于左心衰竭危险分层的商业生物标记物，与疾病的严重程度相关，并有力地预测了PAH的死亡率，尤其是在与NT-proBNP联合使用时预测价值更高。纳入关于ST2测量的数据可能会改进目前使用的实时风险评估工具，如REVEAL Registry风险评分。与此同时，尽管Gal3在左心衰中具有预后价值，但在PAH中并不具有预测作用。未来的研究需要评估联合使用多种生物标记物对风险分层的附加影响，并开发非侵入性的多标记分析，以超越目前依赖侵入性和繁琐的测试程序的风险计算器。
【参考文献】
[1] Simpson CE, Damico RL, Hassoun PM, et al. Noninvasive Prognostic Biomarkers for Left-Sided Heart Failure as Predictors of Survival in Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2020;157(6):1606-1616. doi:10.1016/j.chest.2019.12.037
[2] 郭英杰,康大伟,巴春贺,杨欢欢,闫梦,李秀华.血浆sST2、NT-proBNP同左心衰竭患者肺动脉压力相关性分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):124-125.DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2019.93.060.
[3] 黄颖恒,张缪佳.可溶性ST2在肺动脉高压中的研究及应用进展[J].心血管病学进展,2019,40(03):460-462.DOI:10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2019.03.039.
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