chl|淋巴瘤的联合治疗中，免疫检查点抑制剂与谁联合、何时联合是重点所在没有意外|柚子|他汀类药物|药

作者：天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科张婷婷张会来
近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂开启了免疫治疗新时代。然而，PD-L1在不同亚型淋巴瘤中表达差异较大，在各亚型中的疗效也不尽相同。除cHL以外，PD-1/PD-L1抑制剂对于各类淋巴瘤亚型的ORR仍然有提升空间，联合治疗是未来的研究方向，但与谁联合，何时联合仍需进一步探索。
本届CSCO会议期间，来自天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科张会来教授，在淋巴瘤&白血病专场，以“免疫检查点在淋巴瘤中的研究进展与思考”为题，阐述相关进展。

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天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科张会来教授
本文就PD-1/PD-L1抑制剂在各淋巴瘤亚型中不同治疗时机的应用及未来研究方向做一概述。
免疫检查点在淋巴瘤中不同治疗时机的应用1. 在cHL中不同治疗时机的应用
多项研究均探索了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在cHL二线治疗中的疗效以期更有效桥接至ASCT。结果显示ORR均达到了100%；免疫联合ICE和GVD方案的CR率分别为88%和95%，Nivo+DHAP方案CR率略低，为60%，可能的原因包括：①研究中有4例患者先前治疗线数>2线，患者较前述研究更为难治；②DHAP方案中激素是否削弱了PD-1抑制剂的疗效？BV-Nivo是高危R/R HL患者ASCT后一种有前景的巩固治疗方案，所有患者预估18个月PFS和OS可达95％和98％。有研究对PD-1/PD-L1抑制剂在cHL的一线治疗中的应用进行了探索。结果显示，在早期预后不良cHL中，Nivolumab无论是同时（4×NivoAVD）还是序贯（4×Nivo+2× Nivo AVD+2×AVD）给药，均显示较高的有效率，2年预估PFS分别为100%和98%；2年预估OS均达100%。Nivolumab联合AVD治疗新诊断cHL的II期临床试验显示出较高的疗效和较好的安全性；一项Nivo+AVD vs. BV+AVD治疗新诊断晚期cHL的3期临床试验正在进行。传统治疗模式治疗cHL已取得较高的治愈率，PD-1/PD-L1抑制剂在一线治疗中的应用仍需进一步探索，以寻求最佳治疗人群，获得最佳疗效。
2. 在B-NHL中不同治疗时机的应用
PD-1/PD-L1抑制剂联合BV或AVD方案在R/R PMBCL中取得不错疗效。但除PMBCL外，PD-1/PD-L1抑制剂在B-NHL中疗效整体不尽如人意。有研究显示PD-1/PD-L1抑制剂对CAR-T后进展/复发的DLBCL仍然有效（5例CAR-T治疗后失败患者采用PD-1抑制剂治疗，2例CR，1例PR，2例无效）。肿瘤细胞表面可表达PD-L1，抑制CART细胞活性，是CART失败的原因之一。PD-1/PD-L1抑制剂与CART配合的最佳时机还有待进一步探索。CheckMate 140研究显示Nivolumab单药治疗R/R FL患者的疗效非常有限，ORR仅为4%（4/92），中位PFS为2.2个月。然而，Nivolumab “免疫启动”，序贯Nivolumab & Rituximab 一线治疗FL显示出较高的ORR（92%，36/39）及CR率（54%，21/39），且毒性较低，或许可作为FL一线化疗的替代选择。
【 chl|淋巴瘤的联合治疗中，免疫检查点抑制剂与谁联合、何时联合是重点所在】3. 在T-NHL中不同治疗时机的应用
PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R PTCL中抗肿瘤活性一般，ORR为17-36.3%，CR率为0-27%，中位无进展生存期2.5-3.2个月。表观遗传药物可增加肿瘤相关抗原和MHC分子表达；增加抗原呈递细胞的产生；增强T细胞向肿瘤微环境迁移；还可以靶向表观调控因子，恢复T细胞激活。因此，表观遗传调节药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合具有协同作用，可提高疗效。一项信迪利单抗+西达本胺治疗R/R ENKTL的研究显示，在36例可评估患者中，16例（44.4％）达到CR，5例（13.9％）达到PR；中位起效时间为 6.0周（5.0～12.4）；预计1年OS率为79.1％，1年PFS率为66.0％；CR/PR患者的OS和PFS明显优于SD/PD患者。另一项Pembrolizumab +罗米地辛治疗R/R TCL的研究显示，ORR可达50%，CR率达40%；此外，CR患者的PD-L1表达高于PR或SD的患者。
未来研究方向联合治疗是PD-1/PD-L1抑制剂未来的重要研究方向之一，重点在于在哪些人群、哪个节点、与谁联合治疗、怎样联合。与此同时，免疫治疗相关不良反应也不容忽视，心血管毒性虽较为罕见，但需格外注意。此外，寻找有效的biomarkers、探索耐药机制，探索新的免疫检查点分子也是未来的研究方向。