fd北京协和医院刘昌伟：基因治疗在下肢缺血性疾病中的应用北京协和医院|血管

近日，第九届中国华北血管大会动脉专场以线上会议的形式召开，北京协和医院血管外科主任刘昌伟教授作为第一位讲者，发表了以“基因治疗在下肢缺血性疾病中的应用”为主题的演讲，对下肢缺血疾病传统的治疗方法存在的不足以及基因治疗的形式建立侧枝循环的全新治疗策略进行了介绍。

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刘昌伟：北京协和医院血管外科教授、主任医师、博士生导师；血管外科首席专家、学科带头人；中华医学会外科学会血管外科学组副组长；北京医师协会血管外科医师分会会长；北京医师协会血管与腔内血管外科专家委员会主任委员；中国医疗保健国际交流促进会血管外科专业委员会主任委员；中国医师协会外科医师分会血管外科委员会副主任委员；中国医师协会腔内血管学专业委员会副主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会血管外科专业委员会副主委；北京医学会血管外科学分会副主任委员。
目前治疗下肢缺血性疾病面临的难点
下肢缺血性疾病是由下肢动脉粥样硬化、糖尿病下肢缺血以及血栓闭塞性脉管炎等原因引起下肢动脉狭窄或闭塞，并导致血液供应不足的慢性进展性疾病。典型的症状有初期的足部皮温下降、间歇性跛行，到重症期的静息痛、溃疡或坏疽等。根据《中国心血管健康与疾病报告2019》报道，中国患有下肢缺血疾病的患者数量达到4530万。与其它心脑血管疾病相似，我国因人口老龄化进程以及高血压、糖尿病等常见风险因素的控制不佳，下肢缺血的患病率及死亡率仍将处于上升阶段。然而，该领域却面临缺乏有效治疗药物的问题，尤其是疾病进展到重症阶段以后，目前只能通过腔内介入或搭桥手术的方式进行血运重建治疗，传统的抗血小板或血管扩张等药物虽能一定程度上缓解症状，很难起到治标治本的效果。而且，因自身合并症及血管条件不适合血管重建术，或者术后再次的狭窄/闭塞等患者将直接面临截肢甚至是死亡的风险。重症下肢缺血不仅在我国，全球范围内都成为重大的健康问题及治疗难题，建立充分的侧枝循环是治疗的核心，临床上急需新的治疗方式的出现。
基因治疗的临床应用
经历了近30年的磨练与不断尝试，基因治疗正迅速发展为治疗人类多种疾病的有效手段。美国FDA预计，每年将有200多个新的基因治疗申报临床试验，到2025年，FDA每年批准细胞与基因治疗产品有望达到10~20个。目前，欧美日已批准上市了9项基因治疗产品，针对的适应症大多为肿瘤或遗传性疾病。直到2019年，日本有条件批准了首个治疗严重下肢缺血的促进血管生成的基因治疗药-Collategene，该药是日本上市的第一个基因治疗药，也是欧美日范围内批准的首款治疗心血管领域疾病的基因治疗药物。但该产品临床研究病例数较少，还需根据日本监管当局要求，完成后续研究后才能获得正式批准，不过此类治疗性血管生成机理药品的临床应用可行性获得了初步验证。
治疗性血管生成（Therapeutic angiogenesis）
新的血管生成是人体内众多促血管生长因子和抑制因子协调作用的复杂过程，正常情况下两类因子处于平衡状态，通过此平衡的调节，可实现新血管生成的促进或抑制。治疗性血管生成策略则是通过此种机制的调节，局部促进新的血管生长并逐步形成侧枝循环，以达到增加缺血组织血流供应的治疗策略。该策略首次进入到临床研究阶段，可以追溯到上个世纪90年代，美国FDA批准了首个促血管生长因子基因治疗药治疗下肢缺血疾病的临床试验，之后随着研究的深入，适应症也向冠心病、糖尿病周围神经病变等多个领域延伸，研究中的促血管生长因子也逐步多样化，从早期的血管内皮细胞生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF）以及成为目前研究热点的肝细胞生长因子（HGF）等。日本有条件获批的Collategene也正是HGF为目的基因，裸质粒为载体的基因治疗药。
国内的相关研究进展
在国内，相关领域的研究也开展的较早。我国自主研发的HGF裸质粒基因治疗药，也正在由北京协和医院牵头，全国17家研究单位的共同参与下，开展III期临床试验的患者招募工作。该研究目标人群为下肢动脉硬化闭塞症、糖尿病性下肢缺血以及血栓闭塞性脉管炎等严重下肢缺血性疾病患者，根据疾病阶段的不同，分为观察静息痛及溃疡的两项独立的试验。入选试验患者只需在1个月内接受3次肌肉注射治疗，无需住院，随访周期为半年。而根据此前公布在分子治疗（Molecular Therapy）期刊上的该研究药品II期临床试验研究结果，经治疗后静息痛完全消失的患者比例达到了54.17%，溃疡完全愈合的患者比例达到了66.67%，均显著优于安慰剂对照组。