阿斯利康|奥拉帕利辅助治疗BRCA突变早期乳腺癌可降低复发风险42%( 二 ) dn肿瘤|乳腺癌

乳腺癌是全球女性最常见的癌种，约70%的患者在诊断时为早期。【4,5】乳腺癌是生物多样性最高的癌种之一，其发生进展受多种因素影响。【6】乳腺癌发展相关标志物的发现极大地促进了对该疾病的科学了解，对疾病治疗产生了积极影响。
OlympiA
OlympiA 是一项双盲、安慰剂对照、多中心三期临床试验，与安慰剂比较，评估奥拉帕利片剂用于乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。试验纳入BRCA胚系突变的高风险HER2阴性早期乳腺癌患者，入组前完成了根治性局部治疗以及新辅助或辅助化疗。主要终点为iDFS，即随机入组到首次出现局部或远端复发、继发肿瘤或全死因死亡的时间。关键次要终点包括OS和DDFS，DDFS定义为随机入组到首次出现乳腺癌远处转移或非远处转移死亡的时间。【3】
BIG
乳腺国际组织（BIG）是非营利性国际组织，目的是联合全球乳腺癌研究团队，其总部位于比利时布鲁塞尔。1999年由欧洲意见领袖创办，旨在解决乳腺癌研究各自为阵的问题，其建立的学术网络汇聚了六大洲近70个国家的50多个专科医院科研团队、研究中心和学科带头人。
BIG的科研经费部分来自于组织内的慈善部门，即BIG抗乳腺癌部门，主要职能是与公众和捐助者互动，为BIG的纯科研乳腺癌试验和研究项目筹资。
FSTRF
前沿科技研究基金会（FSTRF）是非营利性研究组织，支持研究网络、药企和投资者开展有科学意义的高质量临床试验。美国和苏格兰附属办公室的研究人员参与了OlympiA试验。
FSTRF与全世界8000多个实验室、高校和医学中心合作，提供全面的研究服务，从研究设计、分析到报告，覆盖临床试验全过程。
FSTRF旨在推动统计科学与实践的应用，促进数据管理技术在科学、卫生和教育领域的应用。
NRG肿瘤学会
NRG肿瘤学会由美国国家癌症研究院（NCI）资助的组织，隶属美国国立卫生研究院，集合了美国乳腺癌肠癌外科辅助治疗研究组（NSABP）、放射治疗肿瘤协作组（RTOG）和妇科肿瘤学组（GOG），旨在通过多机构临床和转化研究影响临床实践，从而改善癌症患者的生活。NRG肿瘤学会资助OlympiA在美国的研究，并与NCI、Alliance、美国东部肿瘤协作组-美国放射学会成像网络（ECOG/ACRIN）和美国西南肿瘤协作组资助的其他成人肿瘤临床试验团队合作。NCI与阿斯利康的合作基于双方签订的合作研发协议。
BRCA1和BRCA2
BRCA1和BRCA2基因产生的蛋白质负责修复DNA损伤，在维护细胞的基因稳定性方面起着重要作用。其中任一基因发生突变或变异，导致其蛋白质产物缺失或功能失常，会使得DNA损伤不能正确修复，细胞变得不稳定，更易积累遗传变异，从而产生肿瘤。这类细胞对奥拉帕利等PARP抑制剂也较为敏感。【8-11】
奥拉帕利
PARP抑制剂类首创新药(first-in-class)奥拉帕利是首个针对同源重组修复（HRR）缺陷（如BRCA1/BRCA2突变）、阻断DNA损伤应答（DDR）的靶向药物。奥拉帕利等PARP抑制剂可导致PARP不能与断裂的DNA单链结合，复制叉停滞，出现DNA双链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。目前正在评估奥拉帕利在DDR通路缺陷和依赖的各种PARP依赖性肿瘤中的疗效。
包括欧盟成员国在内的多个国家目前已批准使用奥拉帕利，用于铂类敏感型复发性卵巢癌的维持治疗。该药在美国、欧盟、日本、中国等国被批准用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者，作为对铂类为基础的化疗有反应后的一线维持治疗用药。美国、欧盟和日本批准用于HRD阳性晚期卵巢癌患者（BRCA突变和/或基因组不稳定），联合贝伐单抗作为一线维持治疗。美国、日本等国家批准用于化疗后的BRCA胚系突变HER2阴性转移性乳腺癌患者；在欧盟还批准用于局部进展期乳腺癌患者。在美国、欧盟、日本等国家批准用于治疗BRCA胚系突变的转移性胰腺癌患者。在美国批准用于HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（BRCA突变及其他HRR基因突变），在欧盟和日本批准用于BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中的使用正在多个国家的审批过程中。
奥拉帕利由阿斯利康和默沙东联合开发和商业推广，已治疗了全世界超过4万名患者。其相关临床试验的涉及范围和研究进展远远超过其他PARP抑制剂，阿斯利康和默沙东正携手探索奥拉帕利作为单药和联合用药治疗PARP依赖性肿瘤的效果。以奥拉帕利为基础，阿斯利康致力研发一系列靶向DDR通路的潜力新药。
阿斯利康与默沙东的肿瘤战略合作
2017年7月，阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州肯尼沃斯市默克公司的公司商号）宣布在全球范围内达成一项肿瘤领域战略合作，共同对全球首个PARP抑制剂奥拉帕利以及潜力新药MEK抑制剂司美替尼就多个肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将携手研发奥拉帕利和司美替尼与其他潜在新药的联合治疗以及单药治疗方案。同时，两家公司还将独立开发奥拉帕利和司美替尼与各自旗下的PD-L1及PD-1抑制剂的联合治疗方案。