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阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药，是由阿片（罂粟）中提取的生物碱或类似物质制成，吗啡、美沙酮、哌替啶等都属于此类。
自20世纪90年代末以来，为了缓解慢性疼痛，阿片类止痛药的处方量急剧增加，滥用和过量使用的情况也呈上升趋势。
尽管人们迫切需要更安全的止痛药，但根据塔夫茨药物开发研究中心的一项研究，开发一种新的处方药通常需要十年以上的时间和20多亿美元。
为了寻找阿片类药物的替代品，德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）麻醉学和疼痛管理副教授Kandil博士和她的同事们分析了已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物。
该团队的研究重点是EphB1 ，这是一种在神经细胞表面发现的蛋白质， UTSW发育生物学教授Henkemeyer博士和他的同事大约于三十年前发现了这种蛋白质。
研究表明，这种蛋白质是产生神经性疼痛的关键。
Henkemeyer博士解释说，经过基因改造去除所有EphB1的小鼠都不会感到神经性疼痛。体内这种蛋白质含量只有常规一半的小鼠也对神经性疼痛有抵抗力。这说明EphB1有望成为缓解疼痛药物的靶点。
遗憾的是，目前还没有已知的药物能使EphB1失活。
为了进一步探索这个角度，研究者Ahmed利用计算机建模扫描FDA批准的药物库，分析它们的分子结构是否具有与EphB1结合的正确形状和化学性质。
经过搜索， Ahmed及其同事们发现了三种四环素类药物（去甲环素、氯霉素和米诺环素）。 Ahmed说，这些药物有着悠久的安全使用历史和极小的副作用。
为了研究这些药物是否能与EphB1结合并使其失活， Ahmed团队在培养皿中将蛋白质和这些药物结合，并测量EphB1的活性。
果然，这些药物都在相对较低的剂量下抑制了蛋白质。
利用X射线晶体学，研究者Wang对EphB1与氯四环素的结构进行了成像，显示药物整齐地贴合在蛋白质催化域中，这是EphB1发挥作用所必需的关键部分。
在三种不同的神经病理性疼痛的小鼠模型中，这三种药物联合注射可以显著地钝化对热或压力等疼痛刺激的反应，在较低的剂量下，三联药比每种药物单独使用的效果更大。
当研究人员对这些动物的大脑和脊髓进行检查时，证实这些组织细胞上的EphB1已经失活，这可能是它们抗痛的原因。 Kandil博士说，这些药物的组合或许也能钝化人类的疼痛，但需要下一阶段的研究进一步验证。
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好医生-和光同尘
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IdentificationoftetracyclinecombinationsasEphB1tyrosinekinaseinhibitorsfortreatmentofneuropathicpain
MahmoudS.Ahmed,PingWang,NgocUyenNhiNguyen,YujiNakada,IvanMenendez-Montes,MuhammadIsmail,RobertBachoo,MarkHenkemeyer,HeshamA.Sadek,EnasS.Kandil
ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesMar2021,118(10)e2016265118;DOI:10.1073/pnas.2016265118
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