重磅！国际首个自分泌PD-1 CAR-T细胞联合疗法临床实验数据公布！12年磨一剑，剑指实体瘤！丨医麦猛爆料：重磅！国际首个自分泌PD-1

原标题：重磅！国际首个自分泌PD-1CAR-T细胞联合疗法临床实验数据公布！12年磨一剑，剑指实体瘤！丨医麦猛爆料
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2021年2月20日/医麦客新闻eMedClubNews/--伴随着CAR-T细胞疗法的发展，如今血液肿瘤已经不再是无解的难题，目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的初始治疗中达到100%的初期缓解率，并且从长期的治疗数据来看，患者的总体的生存率也可以达到44%（4年生存期），同时即使是肿瘤复发了，再次接受CAR-T细胞治疗也可能再次生效，这意味着CAR-T细胞疗法已经大大降低了血液肿瘤的危害。
但是相对应的，在整体的肿瘤类型中，血液肿瘤占据的比例并不高，大多数患者罹患的都是实体肿瘤——对于CAR-T细胞治疗技术来说，能否有效地攻克实体肿瘤才是肿瘤治疗的核心关键。目前最核心的难点就在于找到合适的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制，那么到这里我们不得不提到的免疫疗法就是PD-1/PD-L1抑制剂。
同属于免疫治疗，和CAR-T细胞疗法不同， PD-1/PD-L1抑制剂一开始就针对实体肿瘤，其原理主要是解除肿瘤部分对于T细胞的抑制。但是局限也比较明显：1个则是单药治疗效果不高，仅为11%~40%；第2个则是PD-1/PD-L1抑制剂无法精准靶向肿瘤部分，因此可能会导致全身各处不同的副作用。
那么，是否有可能使用CAR-T细胞来表达PD-1抗体从而帮助CAR-T细胞解除抑制，并且也可以帮助PD-1抗体在局部形成高浓度解除环境抑制，从而更好地动员免疫细胞呢？
答案是肯定的！并且目前该项技术已经正式进行临床试验，患者的治疗案例发表在《BMJ》旗下新一期的《JournalforImmunoTherapyofCancer》（IF=10.252）杂志上，标题名为“αPD-1-mesoCAR-Tcellspartiallyinhibitthegrowthofadvanced/refractoryovariancancerinapatientalongwithdailyapatinib” 。

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该篇文章也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据的文章，同时也是上海细胞治疗团队历经12年打造的白泽T细胞治疗技术首次在实体肿瘤临床获得明显疗效的案例。
接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，在前期的免疫学检查数据中显示：
阳性的指标有：CK7(+),CA125(+),WT-1(+),EMA(+),CAM5.2(+),ER(+),PR(+++),calretinin(partial+),p53(+++),Ki67(60%),CD34(bloodvessel+)；
阴性指标为：Her2,CK20,CA19-9,波形蛋白,CEA,andHBME-1 。
患者初次接受的为紫杉醇联合顺铂化疗，共8次；后续接受吉西他滨加奥沙利铂四个周期，疾病稳定；然而到2017年8月，患者检查发现肝部新病变；2018年3月，肝部病变扩大，接受阿帕替尼治疗后疾病稳定；后2018年10月肿瘤复发，经过免疫学检查后患者符合研究指标，患者要求加入免疫治疗，并且于2018年12月首次接受PD-1-mesoCAR-T细胞治疗， 2019年1月接受第二次输注。

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▲患者接治疗周期及影像学资料对比，可见治疗后肿瘤明显缩小
（图片来源：参考资料1）
在本次研究中，研究人员于患者在第0天和第26天通过静脉回输制备好的PD-1-mesoCAR-T细胞，并且在治疗前患者并没有进行淋巴结清扫。本次使用的CAR-T细胞原材料来源于患者自身的T细胞，在制备过程中使用的则是非病毒载体制备技术，在对患者血液中的检测结果显示，输注PD-1-mesoCAR-T细胞后，不仅CAR-T细胞数量得到了扩增，并且患者自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强，这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞，从而发挥更好的抗肿瘤效果。
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▲联合疗法使用周期、CAR-T细胞和PD-1抗体以及体内细胞因子变化情况
（图片来源：参考资料1）
在以往的治疗情况中，我们发现某些免疫组合虽然会增加治疗效果，但是与此同时也会增强治疗的副作用，那么利用CAR-T细胞自分泌PD-1抗体会增加副作用的发生吗？
在本次的治疗案例中，对于患者的不良反应进行了评估，仅出现了高血压1级和乏力等轻微的副作用，并未观察到诸如发热、寒战、呕吐和肌肉酸疼等副作用情况。在本次研究中，我们假设PD-1抗体将停留在CAR-T细胞靶向和扩增的地方，这就使得不良反应并没有那么剧烈，并且外周血的PD-1抗体的浓度将低于肿瘤组织部分，本次研究的结果也验证了副作用的降低。在本次的临床研究中使用的PB转座子技术也保证了PD-1抗体的高分泌水平，即使在输注1个月后， PD-1抗体分泌水平仍处于高位。