丙肝|他们发现了丙肝病毒！三位科学家荣获2020年诺贝尔生理学或医学奖阿尔特|肝炎症状|

(图片来源：诺贝尔奖官网https://www.nobelprizemedicine.org/)
9月15日， 2020年诺贝尔生理学或医学奖宣布共同颁发给三位病毒学家，他们分别为哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey J. Alter) ，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和查尔斯·赖斯（Charles M. Rice）以表彰他们在发现丙型肝炎病毒方面所做出的杰出贡献。

获得2020年诺贝尔生理学或医学奖的三位得主
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一、丙型肝炎病毒是一种怎样的病毒？

肝炎病毒的分类及进展过程
（图片来源：诺贝尔奖官网https://www.nobelprizemedicine.org/）
肝炎顾名思义为肝器官的炎症反应，可通过过度饮酒，环境毒素和自身免疫性疾病所导致。但是最常见的诱因为感染肝炎病毒造成肝损伤而引起。常见的肝炎病毒分为ABC三种类型，其感染会分别导致甲型肝炎（甲肝），乙型肝炎（乙肝）和丙型肝炎（丙肝）。甲肝患者普遍因为摄取被A型肝炎病毒（Hepatitis A virus）污染的水源与食物而诱发急性肝炎，此类肝炎在卫生较差的区域频发。幸运的是，大部分的甲肝患者都能痊愈并在康复后产生对此类型病毒的免疫。
乙肝与丙肝则是通过感染携带B型或C型肝炎病毒(Hepatitis B or C virus) 的血液、体液而患病。这两种类型的病毒主要通过输血用血、使用被污染过的医用针头、母婴和性行为传播。与甲肝不同，乙肝和丙肝为慢性疾病，其症状可以在感染数十年后才出现。全球乙肝与丙肝患者多达数百万，被感染的肝细胞周围会出现瘢痕，加重患者出现肝硬化问题的可能，同时患肝癌的风险显著增加。

2015年丙肝患者全球分布图（图片来源：WHO）
二、人类与病毒斗争的历史
在尚不清楚C型肝炎病毒的存在时， B型肝炎病毒早于1965年由巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格(Baruch S. Blumberg) 发现其为血源性肝炎的诱因之一。 1963年时，布隆伯格发现一位血友病患者的血清含有某种抗体，它可以和一位澳大利亚原住民血液内的某种抗原发生反应。所以布隆伯格将这种未知的抗原暂命为澳大利亚抗原（澳抗）。在进一步的探索中，布隆伯格发现很多乙肝患者的血液内都能检测到这种澳抗。最终，澳抗被认定为是导致血源性肝炎的肝炎病毒的表面蛋白质。这项发现使其中之一的肝炎病毒的存在被证实并被命名为A型肝炎病毒，其诱发的炎症被命名为乙型肝炎。这项发现快速地推动了乙肝病毒检测和疫苗的研发，布隆伯格也因此成为了1976年的诺贝尔生理学或医学奖得主。
同期，阿尔特在美国国家卫生研究院临床中心的输血医学系研究着因为接受输血而感染肝炎的病人。阿尔特发现，即使通过血液检测来识别和去除污染血源内的A型和B型肝炎病毒，接受输血后所感染肝炎的人 (post-transfusion hepatitis, P.T.H) 还是普遍存在, 这种肝炎在当时被暂时命名为非甲型，非乙型肝炎（non-A, non-B hepatitis, NANBH）。
在1978年阿尔特发表于《柳叶刀》（The Lancet）的文章中可以看到，阿尔特及其研究团队通过使用四位NANBH患者和一位NANBH血液捐献者的血浆及血清，将其注射到五只黑猩猩身上。平均约13.4周后，五只黑猩猩均展现出肺炎的症状，而这在对照组内是没有看到的。同时，在这五只受感染的黑猩猩体内均未检测出A型或B型肺炎病毒。这使得阿尔特推测NANBH病人是因为受到了一种未知的可传播的物质的感染后患病，这种物质可能为未知类型的病毒。阿尔特的研究为日后C型肝炎病毒的发现提供了一个清晰的思路与可能。

1978年阿尔特发表于顶级医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）的文章
（图片来源：The Lancet）
在阿尔特推断出另一种未知肝炎传播的病毒的存在后，找出并识别这种病毒成为了当务之急。在Chiron制药公司工作的迈克尔·霍顿进行了分离病毒遗传序列所需的艰巨工作。 1989年，迈克尔·霍顿和他的研究团队发表于《科学》（Science）的学术期刊上展示了他们通过分子生物学技术成功分离出这种未知病毒的RNA片段，它被命名为丙型肝炎病毒， NANBH也被重新命名为丙型肺炎。

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1989年迈克尔.霍顿发表于权威期刊《科学》（Science）的文章
（图片来源：Science）
随着C型肝炎病毒的发现，查尔斯·赖斯提出了最后的证据，证实了仅凭此类病毒就能导致肝炎的发生。赖斯和他的团队在学习这类病毒的RNA片段时发现位于其基因组内的特定RNA片段可能对C型病毒的复制与扩增起到关键性的帮助或抑制作用。巴滕施拉格经过反复地设计，于1999年摒弃了黑猩猩这一研究对象，而采用人类肝癌细胞来进行C类型病毒的体外增殖与培养。这使得大量并有效地体外培养C型病毒，用于研究其结构和特性来帮助丙肝疫苗和相关治疗药物的研发成为可能。赖斯和巴滕施拉格也通过他们设计出来的病毒培养体外模型而荣获2016年美国拉斯克力临床医学奖。

拉尔夫·巴滕施拉格(图片来源：网络)
早在C型病毒被发现前的80年代中期，干扰素α (IFN-α) 就被发现对治疗肝炎有一定的疗效。干扰素α可以感知到生物体内的外源性核酸，激起生物体内的免疫应答或直接作用于被感染的细胞上来抑制病毒在体内的扩增。 1998年，美国食品药品监督管理局(FDA) 批准了干扰素α和病毒唑-利巴韦林 (Ribavirin) 的联合疗法来治疗丙肝。
遗憾的是，这种联合疗法的成功率较低，副作用大，耐药性问题频发，所以其算不上理想的治疗方案。虽然随着时间的推移病毒学家们对C型病毒的了解逐渐加深，多个C型病毒的靶点被找到并被用于直接作用抗病毒药物的研发。 C型病毒第一个被找到的靶点为NS3蛋白。在坚持不懈的努力下，加拿大勃林格殷格翰制药公司 (Boehringer Ingelheim) 的化学家蒙特斯·林纳斯·布鲁内特（Montse L. Brunet）带领团队于2003年成功设计出了名为BILN 2061的药物。 BILN2061对治疗感染了基因一型，二型和三型的C型肝炎病毒的人群都有效果，其初步临床测试证实服用此药后病人血液中的病毒含量下降到了原有的千分之一。
反之，此前被采用的干扰素α和利巴韦林的联合疗法只对基因Ⅱ型与Ⅲ型的丙肝有较好的治疗作用。随着BILN 2061的制造，其他的药物也相继问世，其中包括2011年上市的特拉匹韦(Telaprevir) 和博赛泼维（Boceprevir）。但是， C型肝炎病毒和其他病毒一样，突变率大，这导致研究出的药物可能会因为病毒的突变而失去作用。
除NS3蛋白外， NS5B是另一个被发现可用的C型蛋白可用靶点。 2005年，离开大型制药公司百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)的化学家迈克尔·索菲亚(Michael Sofia) 加入了一家初创公司，名为法玛赛特 (Pharmasset) 。也是在这，索菲亚设计出PSI-7977的药物。临床数据表明PSI-7977 联合干病毒唑进行约12周的治疗即可治愈丙肝患者。 2013年，美国食品药品监督管理局正式批准了这种PSI-7977的联合疗法，并将PSI-7977 重新命名为索福布韦 (Sofosbuvir)。

丙肝病毒发现史，哈维·詹姆斯·阿尔特(Harvey J. Alter)对输血相关性肝炎的系统研究表明，一种未知病毒是慢性肝炎的常见病因。迈克尔·霍顿(Michael Houghton)使用了一种未经验证的策略，分离了一种名为丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus)的新病毒的基因组。查尔斯·赖斯（Charles M·Rice）提供了最终的证据，表明仅丙型肝炎病毒就能导致肝炎。（图片来源：诺贝尔奖官网https://www.nobelprizemedicine.org/）
三、目前抗击肝炎还有哪些困境？
通过使用靶向不同C型病毒位点的抑制剂的联合疗法，全球范围内超过95%的丙肝患者得以痊愈。但是由于丙型肝炎为慢性病，潜伏期久，发病时间不定，所以大部分慢性丙型肝炎的患者并不知情。因此，早期的筛查显得尤为重要。另外，在乙肝和丙肝案例尤为常见的发展中国家不但需要确保患者得到迅速且合适的治疗，还需要保证医疗器械与针剂的卫生，防止肝炎的持续增加。在今年新冠病毒肆虐全球的环境下，三位诺贝尔生理学或医学对丙肝病毒的发现和推动丙肝治疗的成就显得更加重要。
引用：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2020/press-release/
Organization WH: Global Hepatitis Report. https://wwwwhoint/hepatitis/publications/global-hepatitisreport2017/en/external 2017
Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989 Apr 21;244(4902):359-62. doi: 10.1126/science.2523562. PMID: 2523562.
Raney KD, Sharma SD, Moustafa IM, Cameron CE. Hepatitis C virus non-structural protein 3 (HCV NS3): a multifunctional antiviral target. J Biol Chem. 2010 Jul 23;285(30):22725-31. doi: 10.1074/jbc.R110.125294. Epub 2010 May 10. PMID: 20457607; PMCID: PMC2906261.分页标题
Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978 Mar 4;1(8062):459-63. doi: 10.1016/s0140-6736(78)90131-9. PMID: 76017.
“他们让丙肝迎来“末日”！详解2020年诺贝尔生理学或医学奖”科研圈
作者丨牟丽莎甄昕
深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）转化医学研究院研究员
深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）转化医学研究院研究助理，牛津大学学生
审稿丨倪勇
深圳大学第一附属医院（深圳市第二人民医院）肝胆胰脾外科主任，深圳市医学会外科专业委员会主任委员
文章由腾讯“全民爱科学”团队推出
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