三十年来，人类如何征服了千年丙肝病毒？

▎药明康德/报道说起中国发病率第一的传染病——肝炎，大多数人的第一反应是“乙肝” ，而不会注意到它的姐妹“丙肝” 。中国肝炎防控基金会近年的一项公众调查显示，只有38%的人听说过丙肝，远低于对甲肝（91%）和乙肝（95%）的认识。在中国最早查出感染丙肝的患者间，甚至还流传过“你有丙肝”“我有饼干？”这样沉重的玩笑。与其低知晓度形成鲜明对比的是其高危害性。同样是以血液传播，同样会发展成慢性肝炎，同样会引发肝硬化和肝癌，丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多，往往能在人身上潜伏20-30年，且一有症状已成重病，迄今为止尚未有针对性疫苗。

不了解、不重视、不治疗，让丙肝从局部地区的病例，逐渐变成中国第五大传染病。而在中国之外，丙肝也从未停止攻城掠地的脚步。 20世纪70年代，苏格兰地区就曾出现丙肝病毒的大肆传播；在日本和意大利， 50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起；在美国，丙肝造成的死亡人数甚至超过了艾滋病。据世界卫生组织（WHO）统计，全球逾1.8亿人感染了丙肝病毒，感染率破3% 。冰山之下还有大批尚未被发现的病毒感染者和携带者，稍不留意，下一个感染者可能就在你我之间。所幸，在第八个世界肝炎日到来之际，人类与丙肝的斗争已经取得可圈可点的胜利，科学家的努力付出让我们看到了彻底攻克丙肝的希望。千年病毒在战场埋下的根被现代医学确认的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黄疸性肝炎。近现代以来丙肝的爆发和传播，则更像是二战战场上扩散开来的一团乌云。《病毒学杂志》的一篇研究，在对全球丙肝病例数据进行分析后，猜测性地把丙肝传播和二战时的野战医院联系到一起，认为匮乏的医疗条件滋生了血源性丙肝病毒的传播。而战争结束后携带或感染病毒的士兵，又成为丙肝病毒传到了世界各地的种子。

目前我们还没办法真正确定二战和丙肝传播的直接相关性，但可以确定的是，二战对丙肝病毒发现和治疗起到了推动。在二战结束后不久的1947年，一些科学家基于过往经验和二战士兵肝炎病例，建设性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，为现代医学探索病毒性肝炎敲开了一扇窗，也间接带动了丙肝病毒的发现和治疗。揪出隐匿的病毒最初，人们推测甲肝病毒经由口-粪传播，而乙肝病毒经由血液传播。接下来的十几年当中，科学家们试图找到这两种肝炎的“元凶” ，并以此研发更好的治疗药物，来对抗病毒性肝炎对人类健康的威胁。1965年之后，人们推测中的乙肝和甲肝病毒相继被发现，但当时的一位科学家哈维·阿尔特（Harvey J.Alter）教授很快发现，它们并不是肝炎病毒的全部。因为，在输血后发现的肝炎样本中，有近80%病例既不属于乙肝也不属于甲肝。这也就意味着，存在第三种肝炎病毒，和乙肝病毒一样，以血液等体液为传播途径，隐匿在人群中无声地传播，成为影响输血乃至人类健康的潜在风险。在之后长达15年的时间里，受当时的医学研究手段所限，阿尔特教授和他的团队都未能窥见这第三种肝炎病毒的真容。但是他们依然尽其所能，给世界竖起了安全的防护墙——通过增加输血检测指标，将输血后病毒性肝炎的感染从33%降低至4%；并为病毒的发现留下了线索——在黑猩猩身上培养神秘的第三种肝炎的感染血清，并将它留给能破解密码的接任者。

1989年，迈克尔·霍顿（Michael Houghton）教授和他的团队接过了接力棒。利用分子生物学克隆技术，他们分离出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），让丙肝检测从以往的排除法发现，进入到了精准化发现的新阶段。通过这个技术，科学家得以检测出：88%既不属于乙肝也不属于甲肝的病例，正是丙肝！这样的检测被迅速应用于世界范围内的输血及血制品筛查，到1992年随着技术的改进，丙肝病毒几乎从输血及血制品供应中绝迹，每年让数百万患者免受丙肝感染。给丙肝病毒以“生命”在完成“发现丙肝病毒”这关键且艰难的一步后，故事本应沿着“从确定分子，到寻找靶点，再到对症下药”的常规路线顺利走下去，但很快踌躇满志的科学家就遇到了新麻烦：丙肝病毒极难在实验室环境下进行复制。巧妇难为无米之炊，得不到实验材料的科学家要如何研究丙肝的病毒构成和生命周期？又要用什么来研发针对性的抗病毒药物？

▲巴滕施拉格教授与莱斯教授因在丙肝病毒体外培养中的贡献，与重磅丙肝新药sofosbuvir的研发团队负责人迈克·索非亚（Michael Sofia）博士共享了2016年的拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克奖官网截图）问题又回到了丙肝病毒本身。来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的查尔斯·莱斯教授（Charles Rice）和来自德国的拉尔夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“让活细胞被丙肝病毒感染”这个难题上，取得了突破。莱斯教授比较了大量从患者体内分离出的丙肝病毒RNA ，并找到了它们的“共有序列”（consensus sequence）。这条“标准”RNA注入到猩猩体内后，成功引起了丙肝感染。两年后，在莱斯教授的研究基础上，巴滕施拉格教授更进一步找到了首个能让丙肝病毒进行高效复制的细胞系。又过了一年，莱斯教授也在《科学》杂志上报道了由他的团队独立开发出的全新细胞系。这两则重磅消息引爆了整个学术圈与工业界——人们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，为开发直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents ， DAAs）奠定了基础。黑夜虽漫长，但黎明已到来在这个基础奠定之前，丙肝被视为极难治疗的一种肝病，唯一有效的治疗方案是干扰素合并利巴韦林（一种广谱抗病毒药物），但这样“盲人摸象”式的“标准方案”会引起极大的副作用。科学家一直在探索丙肝治疗的针对性抗病毒药物，以避免“友军炮火”对身体其他部位的伤害。在实验室成功培养出丙肝病毒，为科学家研究其成分和生命周期提供了必要条件。通过不断实验筛选，科学家发现NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成为攻克丙肝靶点的潜力。其中NS5B聚合酶直接负责病毒的RNA复制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非结构蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必须的；而NS5A蛋白上存在干扰素敏感决定区，且NS5A对丙肝病毒的复制有调节作用。如果能开发药物，有效针对这些靶点，就可以极大地干扰丙肝病毒复制，让它们“断子绝孙” 。分页标题

2011年，特拉匹韦（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒药物经美国FDA批准上市。试验结果显示，与此前治疗丙肝的“标准方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韦具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治疗后，特拉匹韦结合干扰素和利巴韦林的三联疗法，使89%的受试者血液内检测不到丙肝病毒（SVR 89%），疗效明显优于使用干扰素和利巴韦林治疗的对照组（SVR 44%）。尽管相关疗法依旧存在副作用，但也让丙肝患者首次看到了治愈的希望。

2013年， NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）的诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。它是首个无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。在临床试验中索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者100%的治愈率！学界著名期刊《细胞》杂志称其为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一” ，药明康德也有幸能有机会参与这一重磅新药的发现。 2017年，索非布韦经CDE优先审评程序通过审批进入中国市场。开启丙肝治疗新纪元继索非布韦之后，国内外更多DAAs药物被研发上市，让全球丙肝患者看到治愈的希望。药明康德也助力了全球丙肝患者治愈的新药研发过程。先后帮助默沙东和歌礼将新药择必达（Zepatier）和戈诺卫（Ganovo）带到了丙肝病患的身边。前者择必达，因为满足了更多不同基因型丙肝患者的治疗需求，被FDA认定为突破性疗法，其研发团队更是获得了由美国化学会颁发的化学英雄奖，这是化学领域最具重量的奖项之一。值得一提的是，三位药明康德员工Nigel Liverton博士、胡斌博士和钟滨博士因为在这款新药问世过程中的贡献，也位列获奖名单中。

▲出席2017“化学英雄”颁奖典礼的Zepatier（elbasvir/grazoprevir）研发团队后者戈诺卫，是首个由中国本土企业开发的直接抗病毒药物，也是中国药品上市许可持有人制度（MAH）试行后首个上市的创新药物，戈诺卫的合作伙伴——药明康德子公司合全药业也因此成为首个支持获批创新药的受托企业。 2018 ，戈诺卫经CDE优先审评程序通过审批并上市，成为治愈丙肝的中国力量。与此同时，如泛基因型丙肝治疗药物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意义的新药，也在科学家的探索中诞生，成为全球共同努力控制和消除丙肝的基石。未完待续的征程在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。

▲现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！（图片来源：世界卫生组织）与丙型肝炎的斗争似乎已经进入了尾声，但科学家的努力还没有结束。目前，甲肝和乙肝都已经有了预防疫苗，但丙肝还没有疫苗。与甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易变异，这给丙肝疫苗开发工作带来了复杂的挑战。此外，在全球推广丙肝的直接抗病毒治疗依然任重道远，面对少部分丙肝病患未满足的医疗需求，我们需要继续投入研发力量，同时也需要进一步降低研发成本，让好医好药尽早惠及全球病患。过去三十年，科研人员和产业人士的共同努力，让我们看到了丙肝治愈的奇迹，也给我们带来了探索前路的勇气。未来，还会哪些重磅药物问世？让我们拭目以待。