肿瘤|肿瘤医生揭秘：不懂免疫治疗的原理？先看肿瘤与免疫系统的关系！癌症肿瘤|肿瘤|免

大家好，我的名字是恶性肿瘤，也可以叫我“癌” 。当然，你们当中的很多人还喜欢叫我“坏东西”、“坏毛病” 。其实，我也挺委屈的。我并不是从一出生就是大坏蛋。在最初的最初，我和身体里的其他小伙伴（细胞）一样，都是很正常的，每天为了身体的运转而勤奋工作工作。只是后来的一些意外，让我变成了现在的样子。
曾经，我是一个遵纪守法的好公民。只是现在这世道，好人难当啊。总会有各种坏蛋来刺激和诱惑我，比如：不期而至的慢性炎症、病毒感染；环境污染（被污染的水、空气）；不良的饮食习惯（暴饮暴食、吸烟、饮酒、常吃含有致癌物质的食物）其他因素（遗传因素、电离辐射等）
这些刺激都有可能导致一个好细胞突变为坏细胞，我就是在他们的引诱之下一步步变坏的。
不过，如果仅仅一个坏细胞，也成不了大事。因为人体很强大，有免疫系统的存在，可以识别并清除像我这样的坏蛋细胞。只有当我们这些坏蛋细胞不断突变、伪装，逃过免疫系统的法眼，再聚集到一起，才能够最终形成大家所熟知的“肿瘤”、“癌”这样的坏东西。所以，如果你们人类想要清除我们，免疫系统是一个非常有力的帮手。
免疫系统三大功能：
1.免疫防御——阻止和清除入侵者（病原体及其毒素）；
2.免疫监视——免疫系统具有的识别、杀伤并及时清除体内叛军（突变细胞），防止肿瘤发生的功能；
3.免疫自稳——维持自身环境稳定，可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物。
免疫系统中有很多重要的细胞，他们分工合作，确保了免疫系统的正常运转，其中最主要的成员有以下几个：
T细胞：主要绞杀肿瘤细胞；
NK细胞：自然杀伤细胞，非特异性绞杀肿瘤细胞；
巨噬细胞：吞噬细胞碎片，还可以吞噬肿瘤细胞；
DC细胞：发现异常情况，及时通知反馈；
B细胞：为人体制造抗体。
对于肿瘤细胞的清除过程而言，免疫系统的每一个细胞都有固定的工作，各司其职又互相配合，才能精准地完成识别、杀伤并清除体内肿瘤细胞的作用。

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有朋友看到这里可能就想问了，既然肿瘤细胞都被免疫系统识别并清除了，人为什么还会得癌呢？这个就要更加详细地说了。一般肿瘤的发生发展分为以下几个阶段：
通常情况下，由于各项因素的影响人体内会有一定几率出现异常的细胞，也就是肿瘤细胞，但是这些肿瘤细胞数量不多，免疫系统可以顺利的识别并清除他们。这时，免疫系统占据上风，人体并不会患病。

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肿瘤细胞是很狡猾的，他会慢慢进化，想出一系列的办法，慢慢的可能就会有一些细胞能够逃避免疫系统的识别，存活下来。也有一些肿瘤细胞会伪装失败，最终还是被免疫系统看穿了。此时，肿瘤细胞与免疫系统处于一个大体平衡的状态。

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仅仅是部分逃脱免疫系统的识别并不能满足肿瘤大军的心愿，他们还会继续突变、继续进化，最终完全逃避了免疫系统的识别作用，变得肆无忌惮起来。此时就处于免疫逃逸阶段了，人体的免疫系统几乎无法识别或者杀伤他们了，肿瘤细胞完全占据上风，最终就形成了恶性肿瘤。
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如今比较火热的治疗方式就是免疫治疗，很多人只知道这种治疗方式的名字，并不知道作用原理。其实，简单的来说，就是通过药物来阻止肿瘤细胞的免疫逃逸作用，让免疫系统能够正常的去识别并杀伤肿瘤。利用的通路主要有PD-1/PD-L1和CD47等等。
PD-1/PD-L1抑制剂
为了生存，肿瘤细胞逃避免疫系统监察的方法真的很多，最为大家所熟知的一条途径就是通过肿瘤细胞表面的PD-L1/PD-L2的蛋白与免疫T细胞表面的PD-1结合，起到伪装的作用，导致T细胞不能识别敌人，把它当成是“好细胞” ，而不会再去杀伤他，这样肿瘤细胞就成功地瞒过了免疫系统，得以存活下来，并且不断增殖。

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面对肿瘤细胞的这个套路，常用的治疗方法是PD-1/PD-L1抑制剂。目前已研发出不少靶向的PD-1/PD-L1单抗，比如国外的O药、K药、T药，国内的拓益、达伯舒等等，都是通过阻断T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞识别杀伤作用。

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CTLA-4抗体
CTLA-4 ，又名CD152 ，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+T细胞，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合。CTLA-4的免疫调控功能的关键体现在控制CD4+FoxP3-、CD8+T细胞以及调节性T细胞（Treg）。CTLA-4能够中止激活的T细胞的反应（T cell response）以及介导Treg的抑制功能。目前的研究表明CTLA-4抑制T细胞的反应主要是通过两种途径：
一是通过与CD28竞争性的结合B7或者招募磷酸酶到CTLA-4的胞内结构域部分从而降低TCR（T cell receptor）和CD28的信号。
另一种是降低CD80和CD86在抗原呈递细胞（APC）的表达水平或者通过转胞吞作用（transendocytosis）将它们从APC移除，这样就减少了CD28参与进行T细胞激活。此外， CTLA-4还会介导树突细胞结合CD80/CD86并诱导色氨酸降解酶IDO的表达，从而导致TCR的抑制。CTLA-4抗体通过结合CTLA-4来减少Treg ，激活TCR 。
目前的CTLA-4抗体有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy ， 2011年获FDA批准用于治疗黑色素瘤）。还有Tremelimumab ，最早由Pfizer开发，还在临床试验当中。

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CD47单抗
CD47本是存在于很多正常细胞的表面的一种标记物糖蛋白，警醒巨噬细胞不要去“吞吃”它们， (CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合，传递出“别吃我”信号，从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能) ，因而保护健康细胞不被免疫系统破坏。
肿瘤细胞可大量自产CD47标记物，与正常细胞相比，肿瘤细胞表面高表达CD47 ，因此，肿瘤细胞也传递出“别吃我”的信号，从而逃脱了巨噬细胞的吞噬。免疫系统的第一道阵地被肿瘤细胞攻陷。分页标题

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针对CD47靶点，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实， CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗(rituximab)在淋巴瘤患者中有疗效。该信号通路也被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的形成有一定的相关性，可能会成为抗淋巴瘤的新靶点。

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【肿瘤|肿瘤医生揭秘：不懂免疫治疗的原理？先看肿瘤与免疫系统的关系！】CD47抗体可以介导CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用。PD-1单抗、CTLA-4单抗等肿瘤免疫检查点抑制剂之所以仅对一小部分恶性肿瘤发挥作用，也许一个重要的原因就是：PD-1/CTLA-4抗体，无法形成肿瘤特异性的T细胞priming（启动点）。所以， CD47抗体免疫疗法旨在“更好地唤醒免疫系统‘’以便发现并杀灭癌细胞。当前被普遍认可的肿瘤免疫治疗只利用了适应性免疫反应，在一部分患者中也是有效果的。为了使免疫疗法的抗癌效果更好，全球生物制药公司纷纷布局研发下一代免疫抗体：CD47 ，希望此抗体有潜力可以推动天然免疫反应与适应性免疫反应的共同协作，精确地杀灭肿瘤细胞。目前，国内企业开发的针对CD47靶点的药物也已进入临床研究阶段。
从这些抗肿瘤的方法可以看出，最关键的还是要让我们的免疫系统先识别出肿瘤细胞，才能调动其他的免疫系统细胞一起来抗击肿瘤。而PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抗体和靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物就是很好的武器。这些药物进入体内之后，就可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸作用，帮助免疫系统擦亮眼睛，准确识别“坏人” ，从而重新激活肿瘤患者免疫系统的抗肿瘤反应。而且，这种治疗方式完全不同于之前的化疗或者是针对基因突变的靶向治疗，疗效显著，适用的人群也更加广泛。如果应用得当的话，可以帮助患者完全远离化疗等治疗所带来的痛苦，还可以有非常显著的疗效。
目前唯一的缺点可能就是价格比较贵，因为目前市场主流的还是外企的相关药物，所以整体价格偏高。不过，最近一年国内也上市了好几个免疫治疗的药物，算上慈善援助的话，价格比国外便宜很多，对于大部分家庭来说，勉强还是可以接受的。如果不想做化疗，或者是其他的原因导致不适合其他治疗方式，那么免疫治疗或许是一个不错的选择。
作者：上海复旦大学肿瘤医院邱立新