国际肝病|EASL名家访谈 | 孕妈HBV感染，何时应启动抗病毒治疗？

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编者按：母婴传播是我国HBV感染常见的传播途径之一，主要由分娩时经母亲的血液和体液传播。对于HBsAg阳性的妊娠女性，尤其是HBV DNA水平≥106copies/mL的孕妈，如何降低分娩时HBV DNA水平对进一步遏制HBV的母婴传播意义重大。那么，为了有效预防和阻断HBV垂直传播风险，何时应该启动抗病毒治疗？由于在分娩后免疫系统发生变化，产后停药后可能出现ALT升高，这是否意味着产后停药风险增加？此外，当前一线抗病毒药物对于妊娠或者哺乳期女性，药物的安全性又如何？
8月27日下午17:00-18:00 ，EASL2020 年会召开的第一天，一场关于“妊娠期肝病管理”专题会议聚焦了妊娠期女性这一特殊人群的肝病管理。其中，意大利那不勒斯费德里克二世大学Filomena Morisco教授作为主讲嘉宾，针对妊娠期HBV感染的管理将做精彩演讲。为此，本刊特别邀请到Morisco教授针对妊娠期抗病毒治疗的相关话题进行了深度访谈。现将采访内容整理成文，以飨读者。

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如何确定预防性抗病毒治疗启动时机
目前，对妊娠女性HBV DNA水平用于预测免疫预防失败的最佳界值是存在争议的。最可靠的数据表明，新生儿对接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗主-被动联合免疫预防失败，几乎只发生于HBV DNA水平> 200000 IU/mL（106copies/mL）的孕妇，如果患者的HBV DNA水平低于这一界值，就可以保证免疫预防的有效性。国际指南认为， HBV DNA水平低于这一界值的患者于妊娠期间不需要应用预防性抗病毒治疗，新生儿出生后应用HIBIG和乙肝疫苗的免疫预防作用是足够的。
目前，对HBV DNA水平< 200000 IU/mL的孕妇启动预防性抗病毒治疗的主要反对意见，与这些女性接受预防性抗病毒治疗效果很差的事实有关，因为小样本量的临床研究很难观察到对健康的益处。最近2项研究（其中一项为荟萃分析方法）证实，在大约2%~10%的低水平病毒血症（HBV DNA水平< 200000 IU/mL）孕妇队列中，可以观察到免疫预防失败，提示只要孕妇的HBV DNA阳性，就应该应用预防性抗病毒治疗，而不是只有那些HBV DNA水平> 200000 IU/mL的母亲才应用预防性抗病毒治疗。但是，这些资料的证据还不够强，不足以修改当前预防性抗病毒治疗的策略。
不同的是，基线病毒载量非常高（HBV DNA水平> 8 log IU/mL）的孕妇，即使应用核苷（酸）类似物（NA）治疗后也是如此，对这类型的患者，我们仍需要改进预防策略。另一方面，目前尚无可靠数据支持在妊娠24周之前启动替诺福韦（TDF）预防性治疗，不建议提前启动预防性抗病毒治疗的方法。
产后停用TDF母亲发生ALT升高或肝炎发作的风险
在停用TDF治疗后，观察到孕妇丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的百分比范围为10%~50% ，通常发生于停药后2~4周。这一现象是由于孕妇分娩后的免疫系统恢复所致，妊娠期间，患者免疫系统的功能改变，以防止胎儿排斥。这种ALT水平通常为轻度升高，多数情况下可以自发缓解。
一些研究表明，孕妇HBeAg阳性和妊娠期间ALT水平升高，是孕妇产后停用TDF后肝炎发作的风险因素。
【国际肝病|EASL名家访谈 | 孕妈HBV感染，何时应启动抗病毒治疗？】 产后停药时机和母乳喂养的安全性
关于何时停用预防性抗病毒治疗，并没有共识。一些指南支持将TDF预防性抗病毒治疗的时间延长至分娩后8-12周。关键是要在可能干扰母乳喂养的风险和可能预防产后肝炎发作的益处之间取得平衡。然而，延长TDF预防性抗病毒治疗，可能至少对妊娠期间ALT水平升高的母亲有用，因为这些母亲产后肝炎发作的风险较高。分页标题
根据美国肝病研究学会（AASLD）以及印度肝脏研究学会-印度产科和妇科协会联合会（INASL-FOGSI）指南，对于接受TDF治疗或预防的HBsAg阳性孕妇，母乳喂养并非禁忌。 HIV研究领域的经验表明，抗病毒药物的耐受性良好，特别是TDF对婴儿转归和母乳喂养是安全的。另一方面，虽然在乳汁中可以检出低浓度的TDF ，不可能导致显著的毒性。个人认为，与患者讨论婴儿暴露于低水平TDF的未知风险非常重要，因为尚无足够的长期数据证明接受抗病毒药物治疗的妊娠女性所生婴儿的安全性。
TAF用于预防性抗病毒治疗的效果和安全性有待进一步研究
新型抗病毒药物丙酚替诺福韦（TAF）的肾脏和骨骼安全性优于TDF ，但是，目前尚无充分数据推荐在妊娠期间应用TAF治疗。初步数据表明，妊娠期间应用TAF的疗效高，不良反应风险低。因此，对于孕妇来说， TAF似乎是一种有吸引力的治疗选择方案。
根据TAF的临床前评估资料，在大鼠和家兔中进行的胚胎发育研究未发现TAF对胚胎造成损害的证据。然而，还需要进一步更多在孕妇及其产后婴儿的安全性数据，才能推荐妊娠期应用TAF治疗。
目前，正在对这一HBV感染特殊人群进行临床研究（ClinicalTrials.gov标识码：NCT04237376），研究目的为与接受TDF治疗的母亲相比，评估TAF在预防母婴传播方面的效果和安全性，预计结果将在2020年底揭晓。