治疗|喜讯！喜讯！国际再添新适应症——欧盟批准抗IgE生物制剂用于慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)治疗患者|奥马|单抗|C

慢性鼻-鼻窦炎(CRS)是一种鼻腔鼻窦内的慢性炎症，据调查，全球约5-12％的人口罹患CRS ，其中约1/3为慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)表型[1, 2] 。 CRSwNP对患者生活质量的影响堪比哮喘，并且对社会造成重大负担[1] 。有研究认为CRSwNP与哮喘在上、下气道之间存在明显的相关性：有30‐70%的CRSwNP患者合并哮喘；反之，轻度哮喘患者中有10‐30%合并CRSwNP ，重度哮喘患者中有70‐90%合并CRSwNP[1] 。既往患者使用鼻内糖皮质激素(INC)、全身糖皮质激素(SCS)或手术治疗，尽管进行了最大程度的药物和手术治疗，但至少有40％的患者仍未得到控制，而且术后5年内复发率甚至可达到80%[1, 3, 4] 。如今，广大CRSwNP患者的喜讯到来，欧盟委员会(EC)已于2020年8月6日正式批准奥马珠单抗用于使用INC仍不能充分控制的重度慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)成人患者(≥18岁)的治疗。值得一提的是，奥马珠单抗是第一种靶向免疫球蛋白E(IgE)治疗CRSwNP的生物制剂，那么奥马珠单抗治疗CRSwNP患者的疗效与安全性如何呢？
主要内容
患者接受奥马珠单抗治疗24周后，NPS评分(POLYP1组间差异=-1.14；POLYP2组间差异=-0.59)和NCS评分(POLYP1组间差异=-0.55；POLYP2组间差异=-0.50)的改善显著优于安慰剂
奥马珠单抗起效迅速，患者治疗4周后， NPS评分、NCS评分、SNOT-22评分即出现显著改善；治疗8周后， UPSIT评分即出现显著改善
患者接受奥马珠单抗治疗24周后，需要SCS缓解治疗的患者比例较安慰剂组减少62.5% ，对手术治疗的需求较安慰剂组显著降低(POLYP1：OR=6.3；POLYP2：OR=6.2)
CRSwNP合并哮喘患者接受奥马珠单抗治疗后AQLQ评分的改善约为安慰剂的4倍
奥马珠单抗治疗CRSwNP安全性与耐受性良好，目前尚无与奥马珠单抗治疗相关的AE风险报道
此次新适应症批准，基于2项III期临床研究(POLYP1 ， POLYP2)的结果。这2项研究是随机、多中心、双盲、安慰剂对照、重复III期研究，评估了奥马珠单抗治疗对标准护理疗法(INC)应答不足的成人CRSwNP患者的疗效和安全性[5] 。 POLYP 1研究纳入138例患者， POLYP 2研究纳入127例患者，包括有或没有手术史的患者[5] 。在2项研究中，患者在接受INC(莫米松)的基础上附加每2-4周一次的奥马珠单抗或安慰剂治疗，主要终点为治疗24周后鼻息肉评分(NPS)和鼻塞评分(NCS)相对于基线的变化，次要终点为治疗24周后鼻腔鼻窦结局测试22条量表(SNOT-22)评分、宾夕法尼亚大学嗅觉测定试验(UPSIT)、鼻症状总分(TNSS)和独立鼻部症状(嗅觉、鼻后滴漏、流涕)相对于基线的变化(图 1)[5] 。

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图1. POLYP1与POLYP2研究主要内容
NPS与NCS评分
2项研究均到达主要终点，在治疗24周后，奥马珠单抗组患者NPS评分和NCS评分较自基线改善较安慰剂组差异显著。在治疗24周后NPS评分较基线差异方面， POLYP1中奥马珠单抗组vs安慰剂组：-1.08 vs +0.06(组间差异=-1.14 ， 95% CI=-1.59 to -0.69；P<0.0001)；POLYP2中奥马珠单抗组vs安慰剂组：-0.90 vs -0.31(组间差异=-0.59 ， 95% CI=-1.05 to -0.12；P=0.0140)(图 2)[5] 。

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【治疗|喜讯！喜讯！国际再添新适应症——欧盟批准抗IgE生物制剂用于慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)治疗】图2. POLYP1与POLYP2研究中NPS评分自基线变化
在治疗24周后NSC评分较基线改善方面， POLYP1中奥马珠单抗组vs安慰剂组：-0.89 vs -0.35 (组间差异=-0.55 ， 95% CI=-0.84 to -0.25；P=0.0004])；POLYP2中奥马珠单抗组vs安慰剂组：-0.70 vs -0.20(组间差异=-0.50 ， 95% CI=-0.80 to -0.19；P=0.0017)(图 3)[5] 。分页标题

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图3. POLYP1与POLYP2研究中NCS评分自基线变化
研究显示患者接受奥马珠单抗治疗后起效迅速，在POLYP1(NPS评分：奥马珠单抗vs安慰剂组间差异=-0.92 ， 95% CI=-1.37 to -0.48；NCS评分：奥马珠单抗vs安慰剂组间差异=-0.25 ， 95% CI=-0.46 to -0.04)和POLYP2研究中(NPS评分：奥马珠单抗vs安慰剂组间差异=-0.52 ， 95% CI=-0.94 to -0.11；NCS评分：奥马珠单抗vs安慰剂组间差异=-0.26 ， 95% CI=-0.45 to -0.07)患者治疗4周时即有显著改善(图 2、图 3)[5] 。同时，患者治疗24周后，奥马珠单抗组患者有56.3%NPS评分改善≥1分， 31.3%NPS评分改善≥2分， 44.4% NCS评分改善≥1分(图 4)[5] 。此外，奥马珠单抗对合并哮喘和/或阿司匹林加重性呼吸系统疾病(AERD)患者也同样有效(图 5)[5] 。
图4. 治疗后NPS评分改善≥1分、2分与NCS评分改善≥1分患者比例

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图5. 奥马珠单抗对合并哮喘和/或AERD患者NPS与NCS评分改善的RR
SNOT-22、UPSIT与TNSS评分
与安慰剂相比，患者接受奥马珠单抗治疗24周后SNOT-22(图 6)、UPSIT(图 7)与TNSS(图 8)评分显著改善[5] 。研究显示，患者治疗4周后大部分评分改善， 8周后UPSIT评分改善[5] 。治疗4周后奥马珠单抗组患者SNOT-22评分与安慰剂组间差异为-10.43(95% CI=-15.08 to -5.79 ， POLYP1)和-8.84(95% CI=-13.84 to -3.84 ， POLYP2)(图 6)[5] 。治疗8周后奥马珠单抗组患者UPSIT评分与安慰剂组间差异为3.78(95% CI=1.56 to 6.00 ， POLYP1)和3.44(95% CI=1.03 to 5.85 ， POLYP2)(图 7)[5] 。

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图6. POLYP1与POLYP2研究中SNOT-22评分自基线变化

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图7. POLYP1与POLYP2研究中UPSIT评分自基线变化

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图8. POLYP1与POLYP2研究中TNSS评分自基线变化
合并哮喘患者AQLQ评分
通过哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分来评估CRSwNP合并哮喘患者的生活质量。研究显示患者接受奥马珠单抗治疗后AQLQ评分的改善约为安慰剂的4倍(POLYP1：OR=3.7 ， 95% CI=1.0 to 13.7 ， P=0.0492；POLYP2：OR=4.0 ， 95% CI=1.1 to 15.3 ， P=0.0396)(表 1)[5] 。

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SCS与手术需求
与安慰剂组相比，奥马珠单抗组患者需要SCS缓解治疗的患者比例减少62.5% 。同时，治疗24周后，奥马珠单抗组患者手术治疗的需求大大降低：在POLYP1中，奥马珠单抗组有手术需求的患者比例减少18.8% ，安慰剂组减少3.1%(OR=6.3 ， 95% CI=1.3 to 29.6；P=0.0209)；在POLYP2中，奥马珠单抗组有手术需求的患者比例减少16.9% ，安慰剂组减少3.2%(OR=6.2 ， 95% CI=1.2 to 60.6；P=0.0139)(表 1)[5] 。
安全性与耐受性
通过不良事件(AE)发生率来评估奥马珠单抗的安全性与耐受性。研究显示，安慰剂组患者发生治疗相关AE发生率为58.8% ，高于奥马珠单抗组(表 2)[5] 。 2项研究中发生的AE大多数为轻-中度。安慰剂组患者中发生2例严重AE(SAE)(1例心肌梗塞， 1例肺炎) ，奥马珠单抗组患者发生3例严重AE(1例被蛇咬伤， 1例手部骨折， 1例哮喘急性发作/加重) [5] 。由研究者评估AE发生率安慰剂组(6.7%)高于奥马珠单抗组(3.8%)(表 2)[5] 。目前尚无与奥马珠单抗治疗相关的AE风险报道(表 2)[5] 。分页标题

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表2. 奥马珠单抗治疗CRSwNP患者的AE发生率
小结
研究显示奥马珠单抗可以显著改善慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉患者鼻息肉评分、鼻塞评价、嗅觉减退、流涕等症状，改善患者生活质量，减少患者对全身糖皮质激素和手术治疗的需求，且安全性与耐受性良好。既往奥马珠单抗已获批用于中度至重度持续性过敏性哮喘(中国、美国、欧盟等)、慢性自发性荨麻疹(美国、欧盟等)和花粉症(日本)的治疗。此外，奥马珠单抗预充式注射器也已在全球多个国家批准上市。此次欧盟率先扩展奥马珠单抗治疗CRSwNP的适应症，相信将会帮助更多患者告别疾病痛苦，同时也会为CRSwNP患者的临床治疗提供新思路。
参考文献
1.Fokkens WJ, et al.Allergy.2019;74(12):2312-2319.
2.Stevens WW, et al.J Allergy Clin Immunol Pract.2016;4(4):565-572.
3.Bachert C, et al.J Allergy Clin Immunol.2015;136(6):1431-1440.
4.van der Veen J, et al.Allergy.2017;72(2):282-290.
5.Gevaert P, et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology.2020.
本期作者

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余咏梅主任
? 昆明医科大学第一附属医院变态反应研究中心主任医师硕士生导师
? 云南省医学会变态反应分会主任委员
? 中华医学会变态反应分会委员
? 中国医疗保健国际交流促进会过敏科学分会委员
? 中国研究型医院学会过敏医学专业委员会委员
? 2018年“云南特色花粉变应原制备关键技术及其在诊断和脱敏治疗中的应用”荣获云南省科学技术进步三等奖
? 2018年11月-2019年2月伦敦大学皇家耳鼻喉医院访学
本文仅代表作者个人观点
仅供医务人员参考
编辑王文熙 | 责编梁文华、杨子峰