药明康德|《科学》：突破肿瘤内给药局限，两项研究发现创新STING激动剂

▎药明康德内容团队编辑
以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂是癌症治疗领域的重大突破，已经在治疗多种癌症类型中表现出可喜的疗效。免疫检查点抑制剂通过消除肿瘤对T细胞的抑制，增强T细胞的抗癌免疫反应。然而，对于肿瘤周围没有自发T细胞反应和T细胞浸润的癌症患者来说（俗称的“冷肿瘤”），免疫检查点抑制剂的效果并不好。因此，免疫疗法研发的重心之一是开发能够刺激患者先天免疫反应，促进肿瘤特异性T细胞募集的抗癌疗法。
被称为STING的信号通路能够激活抗体呈递细胞和炎性细胞因子的生成，从而促进T细胞激活和募集。因此多家生物医药公司正在开发STING激动剂，检测它们作为单药和与免疫检查点抑制剂联用，控制肿瘤生长的效果。然而，基于环状二核苷酸（CDN）开发的STING激动剂由于代谢稳定性不高，导致它们需要通过肿瘤内注射的方法给药。这种给药方式给STING激动剂的使用带来很多局限。

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日前顶级期刊《科学》杂志上发表了两个不同团队的研究，他们分别发现非核苷类小分子STING激动剂，它们具有良好的稳定性，在动物模型中能够通过口服或注射进行全身性给药，并且展现出可喜的抗癌活性。《科学》杂志也为这两项研究发表了评论文章。
在这两项研究中，两个科学团队分别通过高通量筛选开发出名为SR-717和MSA-2的STING小分子激动剂。这两款激动剂都通过与STING蛋白结合，将STING的蛋白构象固定的“关闭”状态。在体外细胞培养和小鼠模型中，它们都能够表现出刺激干扰素β和IL-6等炎性细胞因子的表达，促进CD8阳性T细胞的激活，缩小肿瘤体积的效果。

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而且，由默沙东（MSD）公司的研究团队开发的MSA-2只有在形成二聚体的情况下才能够与STING结合，而肿瘤微环境的酸性条件更有利于MSA-2的二聚化。这意味着口服MSA-2虽然是全身性给药，但是具有潜在的肿瘤特异性，从而进一步提高了它的安全性和耐受性。与PD-1抑制剂联用，它在小鼠肿瘤模型中能够进一步提高动物的生存期。

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由于STING蛋白同时存在健康细胞中，因此全身性给药的STING激动剂需要解决的一个难题是如何在刺激抗肿瘤免疫反应的同时，不导致健康细胞中的过度炎症性反应。《科学》杂志同期发表的评论表示，这两项研究显示STING激动剂的特定分子特征能够影响肿瘤内活性和全身性活性之间的平衡。如果这类激动剂能够得到进一步优化，它们具有革新免疫疗法领域的潜力。
参考资料：[1] Gajewski and Higgs, (2020). Immunotherapy with a sting. Science, DOI: 10.1126/science.abc6622.[2] Chin et al, (2020). Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. Science, 10.1126/science.abb4255[3] Pan et al, (2020). An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity. Science, https://doi.org/10.1126/science.aba6098
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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