消化疾病|乙肝新药靶点短目标和促使表面抗原消失策略 |乙肝|

发表于《Wiley Online Library》上的《LIVER INTERNATIONAL》慢性乙肝药物开发机制和组合治疗方案中，研究人员阐述了乙肝新药研发主要和病毒复制的几个步骤有密切关系，即乙肝病毒复制的几步骤可以作为新药物靶点。

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乙肝新药靶点短目标，促使表面抗原消失策略， HBV合并HDV是挑战
该论文发表于2020年2月20日的威利数据库《胃肠肝病学》上，正在开发的有作为免疫调节剂，干扰乙肝病毒复制的特定步骤，或是作为改变宿主细胞功能来抑制病毒复制的宿主靶向剂，或是作为免疫调节剂。研究人员在这份前瞻性乙肝新药开发中指出未来的联合用药趋势，因为组合药物可能会加深对病毒复制的抑制作用，从而降低病毒抗原浓度（尤其特指乙肝表面抗原）和增强免疫应答。
目前，全球乙肝药物潜在靶点主要包括靶向HBV进入抑制剂、cccDNA形成抑制剂、cccDNA裂解或转录抑制诱导剂和表观遗传修饰剂、核心和衣壳抑制剂、或干扰衣壳形态发生、RNA干扰疗法、乙肝表面抗原相互作用和组装或释放抑制剂。此外，还有多种免疫调节剂包括toll样受体激动剂、免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、T细胞免疫工程和病原体受体激动剂等细胞因子。

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HBX蛋白，是一种由HBX RNA转录而成的调控蛋白，可以促进cccDNA的转录，是抑制cccDNA转录的一个有吸引力的靶点。小番健康认为，当前全球已公开的乙肝药物靶点基本都写在这篇论文期刊当中，上述不同靶点也涵盖全球众多实力药企或科研机构，例如吉利德科学、葛兰素史克、拜耳、杨梅制药、罗氏、强生、临床阶段生物技术等；我国参与乙肝新药开发，例如舒泰神、贺普药业、东阳光药、齐鲁药业、科伦药业、上海挚盟医药、福建广生堂、亚盛医药；还包括部分科研机构，如牛津大学、耶鲁大学医学院、复旦大学上海医学院等。
乙肝表面抗原清除，将是未来一段时间乙肝药物开发方向。但是，乙肝病毒独特的病毒学特性给治疗带来了困难：乙肝病毒基因组片段整合到肝细胞基因组中，表面抗原可以从cccDNA和整合的病毒基因组中转录。而表面抗原的后一个来源是相对难以获得的，如果没有DNA编辑的细胞丢失。乙肝表面抗原负荷可引起严重的抗原特异性免疫功能障碍和衰竭。

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尽管如此，乙肝病毒复制的周期中，几个步骤是可以成为药物作用靶点，有许多干扰病毒复制或宿主细胞靶向的研究药物正处于临床试验中。目前，全球的人体临床试验主要在e抗原阳性和e抗原阴性患者中进行，各种证据数据都在收集中。研究人员认为，虽然促使乙肝表面抗原消失已经作为全球新药开发的目标，但抗病毒和免疫调节试验的目标群体以及疾病不同阶段患者的适当治疗顺序尚不清楚。
研究人员认为，经验告诉我们，试验设计和适应性方法被应用于阐明适当的组合，直到对药物作用机制有深入了解。目前来看，药物组合可能有助于协同实现乙肝病毒转录的降低、乙肝病毒基因组转录的损伤、cccDNA的丢失或cccDNA转录的表观遗传调控或肝细胞的更新。核苷酸类似物（NAs）抑制慢性乙肝患者病情正常被包括在许多目前的临床试验中，临床试验将主要评估NAs联用乙肝在研新药疗法。

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还有读者问，关于全球乙肝在研新药的潜力，哪一种更具优势能占据今后乙肝药物市场，本论文多位研究人员也给出自己的看法。比如，乙肝病毒进入抑制剂，它是目前药物界证明，包括针对S结构抗原环的中和抗体，或在前S1区表达的表位；或与病毒结合的附着抑制剂。还有一种潜在靶点药物，牛磺胆酸钠协同转运肽（NTCP）的小分子底物；以及不可逆的NTCP抑制剂，有myrcludex B（bulevertide）阻断HBV和HDV的进入。分页标题

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【消化疾病|乙肝新药靶点短目标和促使表面抗原消失策略】
科学界认为，消除丁肝病毒（HDV）和乙肝病毒（HBV）才是真正的重大挑战。虽然，病毒进入过程被进入抑制剂阻断，但丁肝病毒还会通过细胞分裂的传播方式进行下去。然而，联合用药显示出协调作用，阻断了上述两种传播途径。 myrcludex联合PEG-IFNalpha2a的研究显示， HDV-RNA浓度有希望降低；在开放标签MYR203试验中， myrcludex b2或5mg与PEG-IFNalpha2a联合使用导致12/30（40%）患者在治疗48周后24周内无法检测到HDV-RNA 。以上试验数据和科研观点来自2020年2月20日发表于《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上。