肺癌|误以为的“野生型”，罕见突变肺癌患者使用TKI竟获超20年长期生存 |基因|肿瘤|癌症|

本文案例来源：《J Thorac Oncol》
一位肺癌晚期病人，手术切除病灶复发后，通过长期靶向治疗和两次短暂的化疗，生命延续超过了20年。
更让人惊讶的是，这位盲试靶向药的患者一直被认为是基因“野生型” ，这究竟是怎么一回事？

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【肺癌|误以为的“野生型”，罕见突变肺癌患者使用TKI竟获超20年长期生存】晚期肺癌却存活20余年
1995年，一位长期吸烟的45岁女性，不明原因持续咳嗽，去医院检查，支气管镜活检确诊为肺腺癌，分期是IIIA期 (T3N0M0) ，患者进行了左肺下叶切除术。
1. 患者治疗过程
如今的晚期肺癌术后一般会进行化疗巩固疗效，但当时，患者术后并未进行处理。
于是，她在1999年病情复发，出现双肺转移。后来，她选择了化疗，使用紫杉醇+卡培他滨方案，病情稳定至2003年。
那时，靶向药易瑞沙都还没获批上市呢。 2003年，美国批准该药用于此前化疗失败的患者（尚未明确需要基因检测）。
于是，她开始服用，疗效为部分缓解（PR）。

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直到2009年，疾病出现了再次进展，她开始进行培美曲塞方案化疗，可没过多久就因为病情进展，停掉了化疗。
2009年底，她更换了治疗方案，这次又盲试用上了厄洛替尼（特罗凯），病情又得到了控制。
2. 基因全部没有突变
随着研究的深入，基因检测开始受到重视。
2012年她的病情有轻微进展，为了更加精准地用药，医生安排了基因检测，将EGFR常见的位点（L868R ， L861Q ， 19外显子缺失， G719X ， T790M ， S768I, 20外显子插入）全测了一遍。
结果令人大跌眼镜，全部没有突变。
由于她当时的病情只是轻微进展，权衡各种治疗方式，她选择继续服用特罗凯。
直到2014年，她的病情进展加速，医生又安排了一次基因检测，这次不仅检查了EGFR ，还把ALK ， ROS1 ， RET ， MET ， BRAF等基因全部测了一遍。
结果，又是全部没有突变！这究竟是怎么回事呢？
这位患者在过去的近20年里，除了间断打过2次化疗，其他时间一直在吃靶向药，而且效果非常不错。
没有突变的人，为什么服用靶向药有效呢？
3. 查明问题原因
随着技术的升级，医生提出使用NGS（新一代测序）技术再次进行检查。
这次终于有了结果！
患者存在18-25外显子的重复变异，即EGFR激酶区复制（KDD），并同时存在T790M和CTNNB1 S37C突变，利用Sanger测序法，再一次确认了患者EGFR激酶结构域串联重复突变的存在，真正的原因原来在这里。

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后来，这位患者又用了一段时间特罗凯，出现了T790M突变，入组了AZD9291的临床试验。
截止到2015年10月，她的主管医生在顶尖杂志《JTO》上报道了这个案例，那时她已经在确诊肺癌后存活了20年！
临床受益明显的EGFR-KDD
EGFR基因突变是非小细胞肺癌患者最常见的突变类型，该突变发生在18~21外显子，其中近90%为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变，也被称为常见突变，该类患者使用靶向药疗效显著。
但除了常见突变之外，仍有一些所占比例较少的突变类型对EGFR-TKI治疗有应答， EGFR激酶结构域重复（EGFR-KDD）就是一种罕见潜在的致癌突变，它在肺癌中发生率小于0.5% ，约为0.2% ，但并不能小看这个罕见突变，在陆续EGFR-KDD肺癌案例报道中， EGFR靶向治疗均取得了良好的疗效。分页标题

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随着研究的深入，我们对越来越多的罕见突变有了更加深入的认识和更精准的治疗方案，但常规的PCR等检测技术一般只能检测目的基因的常见变异类型，无法精准到所有的罕见突变，更别提发现未知的基因变异，这在无形中必然耽误了一部分患者的治疗。
伴随着技术的进步，目前基因检测技术也进行了升级换代， NGS（新一代测序）技术可以对全基因组进行分析，不仅可以发现罕见的基因突变，还可以发现未知的突变，助力患者个体化治疗。
因此，有条件的患者可以在必要时进行NGS（新一代测序），以便得到更加精准的个体化治疗。
参考文献：
[1]Baik C S, WuD, Smith C, et al. Durable Responseto Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient HarboringEpidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J]. J ThoracOncol, 2015, 10(10): e97-9.
[2]Gallant J N, SheehanJ H, Shaver T M, et al. EGFR KinaseDomain Duplication (EGFR-KDD) Is a Novel Oncogenic Driver in Lung Cancer ThatIs Clinically Responsive to Afatinib[J]. Cancer Discov, 2015, 5(11): 1155-63.