青年医生林恩|中国肿瘤免疫药已经上市了8个，到底怎么选？

（一）
PD-1/PD-L1免疫药是这几年抗癌领域最热门的话题。由于这类药受益人群广，且可能带来临床治愈的超级幸存者，因此备受关注。
到目前为止，中国已经上市了8个这一类新药，进口和国产正好各一半。
进口药：欧狄沃、可瑞达、英飞凡、泰圣奇
国产药：拓益、达伯舒、艾瑞卡、百泽安
4个进口的有两个PD-1抗体，两个PD-L1抗体，而4个国产的全是PD-1抗体。
面对8个上市的免疫药物，到底怎么选，成了很让人头痛的问题。几乎每天都有人问我， “菠萝，到底哪个免疫药物最好？”
这是个很现实的好问题，但没有简单答案。
一方面，这8个免疫药物不完全一样，无论疗效还是副作用，都各有各的特点，肯定不能随便互换， A药在肺癌中效果好，不一定B药也会好。
另一方面，虽然它们有差异，但基本属于同一类的药物。它们不少临床数据都很接近。比如，中国获批用于经典霍奇金淋巴瘤三线治疗的3个免疫药物，临床研究中，达伯舒的客观缓解率是80.4% ，艾瑞卡是77.3% ，百泽安是76.9% ，非常类似。
总之，这8个药既相似，又不完全一样。到底哪个最好，谁也没有答案，因为没有任何的研究把这些药做直接的比较。
那现实中患者必须做选择。该怎么办呢？除了“遵医嘱”三个字，我个人的建议，是看两个关键点：
一看临床数据，二看价格。
选择免疫药，首先是看获批适应症和临床数据，尤其是针对中国人的数据；然后是看药物价格和自己经济能力。
从科学上讲，选择抗癌药，第一步应该看获批适应症，优先选择已经在中国获批的品种。
我整理了一下到目前为止中国上市的免疫药物所获批的适应症。大家可以看出，8个药获批的范围是差别很大的。

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获批上市，意味着药物针对这种癌症的临床试验取得了显著成功，获得了官方的认可。选择这样的药，风险最小。
如果有些适应症目前只有一个药物获批，就应该优先考虑。
比如，非小细胞肺癌的二线治疗（欧狄沃）；非小细胞肺鳞癌的一线治疗（可瑞达）；III期非小细胞肺癌的巩固维持治疗（英飞凡）；小细胞肺癌的一线治疗（泰圣奇）；肝癌的二线治疗（艾瑞卡）；尿路上皮癌的二线治疗（百泽安），等等。
需要说明的是，这个表格随时都在更新，因为每个PD-1药物都有更多适应症正在等待审批，还有大量的临床试验正在进行。仅上个月，可瑞达和艾瑞卡就有三个新的适应症在中国获批。
以后会定期给大家做更新。
（二）
如果药物没有在中国获批某个适应症，是不是一定不能用？
也倒未必。
没有获批而使用一种药物，被称为“超适应症使用” 。这是个非常复杂的话题，不仅涉及科学，也涉及经济学，社会伦理等诸多方面。严格地说，专家不能推荐药物的超适应症使用，药厂也不能推广。但现实中，由于种种原因，中国肿瘤患者超适应症使用药物是很常见的现象。
“超适应症使用”不应该是常态。如果肿瘤患者没有别的选择，并且有明确证据支持药物在中国患者中有效，那可以谨慎考虑，但必须强调：一定要有数据支持，不然很容易变成滥用。
什么证据能说明新药对中国患者有效呢？包括下面这些情况：

中国患者大规模临床研究取得成功，甚至已经递交了上市申请。
中国官方临床指南已经推荐。
该适应症在其它国家已经获批，且不存在显著人种差异。
中国患者早期临床研究中，出现多名显著受益患者案例。

等等。
按照这个原则，对于微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的结直肠癌患者，虽然在中国还没有免疫药物获批，但可以考虑使用免疫药物，因为欧美已经批准，而且中国的临床指南也已经推荐使用。
早在2017年，可瑞达或者欧狄沃就已经在美国分别被批准用于这个适应症。多项研究都发现， MSI-H/dMMR的结直肠癌患者使用免疫药物后， 40%左右肿瘤会显著缩小，有一部分甚至会完全消失。

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CSCO 结直肠癌诊疗指南， 2019版
需要强调的是，有中国（至少东亚）患者的数据非常重要。仅仅在国外获批，并不意味着一定适合中国患者。
为什么呢？
因为有些表面看起来差不多的肿瘤，中国和欧美患者的发病机理可能不太一样。这会导致它们对免疫治疗的响应不同。
比如黑色素瘤。
欧美的黑色素瘤多数和过度晒太阳有关，属于日光损伤亚型，而中国的黑色素瘤很少是晒出来的，而且别的原因导致，主要是黏膜或肢端亚型，占了70%以上。不同的机理，带来了截然不同的免疫逃逸机制和药物疗效。欧美日光损伤型的黑色素瘤，对免疫疗法的整体响应更好。
中国不同的黑色素瘤患者群体能否从免疫疗法中获益，是个非常重要的科学问题。拓益能在中国获批黑色素瘤适应症，就是因为它直接证明了中国患者也能从中获益。

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拓益在不同黑色素瘤患者中的效果
再比如胃癌。
胃癌可以分为远端和近端，还可以分为肠型、弥漫型、混合型等不同亚型。中国远端胃癌多见，肠型多，而欧美是近端胃癌比较多。因此，免疫药在欧美批准胃癌适应症后，不能假设中国患者也一定适合，还必须单独做针对中国患者的研究。欧狄沃第一个在中国获批胃癌，主要就是因为它最早做了针对亚洲患者的大型III期临床试验。
整体而言，进口药最大的优势，是临床数据多，全球适应症覆盖广。
尤其是欧狄沃（O药）和可瑞达（K药），所谓的OK组合早在2014年就已经在国外上市，先后有10多个适应症获批，积攒了大量的临床研究和真实世界数据。无论疗效还是副作用，都非常为人熟知。在中国上市之前，已经有很多人到香港等地方购买使用，医生也比较熟悉。相比而言，国产药更加“年轻” ，医生和患者都需要更多学习过程。
（三）
除了看临床疗效，费用也是现实中一个非常重要的考虑因素。这是国产药最大的竞争优势。
中国还是一个发展中国家，人均可支配收入并不高，最近公布的数据是6亿人月收入仅在1000元左右。加上很多人没有保险，肿瘤治疗的费用，尤其是新药的费用很大部分需要自己掏腰包，因此钱是不得不考虑的问题。
虽然进口免疫药在中国的定价已经基本是全球最低，但国产药通常还是有一定的价格优势。非小细胞肺癌是免疫治疗竞争最激烈的领域之一。多个进口免疫药和国产免疫药都获批了，这必将有一场大战。
举个例子，随着最近艾瑞卡的获批，对于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，现在有了进口方案（可瑞达+化疗）和国产方案（艾瑞卡+化疗）两个非常类似的组合。医生和患者会怎么选择？我们拭目以待。但毫无疑问，除了临床数据，价格也会成为非常重要的因素。
对于患者而言，药品有竞争是好事，因为这往往意味着更好的价格和赠药政策。分页标题
另一个大家经常问到的问题是：肿瘤免疫药啥时候进医保啊？
到目前为止，只有一个免疫药的一个适应症进了医保。
2019年，达伯舒治疗经典型霍奇金淋巴瘤成为唯一被列入国家医保目录的PD-1单抗药物。一瓶的市场价从7838元降价至2843元，降幅超过60% 。如果政策落实，达伯舒肯定会成为很多经典型霍奇金淋巴瘤患者的优先选择。
未来会有更多免疫药进入医保么？
肯定会，但我个人觉得，速度很可能比大家想象的慢，范围比大家想象的窄。
达伯舒之所以谈判成功，一个很大原因是因为它申报的适应症是经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。
一方面，免疫疗法对经典型霍奇金淋巴瘤效果非常好，客观缓解率能接近80% ，堪称神药；另一方面，需要三线治疗的患者人数不多，每一年也就1000个左右。
疗效好，患者少，加上大幅降价，对医保而言，性价比就很高，谈判成功的机会就非常大。
可惜这样的肿瘤类型不多。
目前PD-1类免疫药物面临最大的问题，就是整体有效率不高。如果患者不做筛选，在肺癌、肝癌、胃癌等常见癌种中，单药的客观缓解率往往只有15%~20% ，而患者群体往往高达几十万。
如果面对一个癌症类型，治疗有效率不高，患者数量又多，那在医保资金池有限的情况下，无论进口药还是国产药，想要进入医保，难度都是相当大的。
想推动免疫药进医保，恐怕还得多做研究，依靠生物标记物对患者人群进一步细分，提高患者受益的概率。
比如，非小细胞肺癌整体响应率不高，但PD-L1强阳性患者还不错；胃癌整体响应率不高，但MSI-H/dMMR的患者还不错。类似这样的患者亚群，或许更有机会得到医保的支付。
精准医疗的概念，对于医保也有具有重大意义。
（四）
总结一下，目前上市的8个免疫药物整体属于同一类药物，有很多相似之处，但不完全一样。大家选择的时候，最主要看的应该是支持它在中国患者中有效的证据强度，不要盲目跨适应症使用。
如果多个药物都符合条件，那么选择很大程度上会取决于药物价格和自身经济条件。
免疫药物由于整体有效率不够高，目前大规模纳入医保不现实，也不合理。推动药厂的慈善赠药项目，或者积极参与靠谱的临床试验，免费用药，目前可能是更好的省钱方式。
但随着对肿瘤免疫的进一步研究，对患者的进一步细分，希望真正从免疫药物中获益的患者群体（比如经典霍奇金淋巴瘤， MSI-H亚型肿瘤等），能尽快得到医保等方面的支持，显著降低经济负担。
我们还有很多肿瘤患者无法从现有的免疫药物中获益，所以科研和新药开发肯定是不能停的，大家还得一起努力。
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