医学界消化频道反流性食管炎患者黏膜未愈合？优选这个治疗方案！

全新机制抑酸药物“胃”你而来！
胃食管反流病（GERD）是指胃内容物反流至食管，引起相应的食管症状和（或）并发症的一种疾病。根据食管黏膜有无破损， GERD可分为糜烂性食管炎即反流性食管炎（RE）和非糜烂性胃食管反流病（NERD）[1] 。
约10%的GERD患者中非糜烂性反流病（NERD）将进展为RE ，因此RE被认为是一种更严重的反流病表现，可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血[2] 。此外，若黏膜长期不愈合， RE可发展成食管癌的癌前病变——Barrett食管。

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图1：食管癌演变过程[3-4]
01.促进黏膜愈合，助力达标治疗！
RE主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解，才能预防并发症，提高RE患者生活质量。研究发现，超过70%的RE患者无反流症状[5] ，这意味着RE患者内镜下检查的重要性，以及黏膜愈合应得到重视。
而且经标准治疗后，综合评估RE患者症状缓解和黏膜愈合情况，发现75.8%患者的症状得到缓解，其中仅有46%患者在8周时黏膜愈合；而症状未缓解者的8周时黏膜愈合率为56% ，两组间无显著差异（P=0.57）[6] 。与之相对应的是，另一项研究表明，经治疗后达到黏膜愈合的RE患者，症状缓解率>80%[7] 。
在RE的临床治疗中，黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义。因此，为了促进RE的“达标治疗” ，黏膜愈合是关键治疗目标。
02.当前治疗方案，黏膜愈合率如何？
■ PPI治疗黏膜未愈合率达13.2%-38%
质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗RE的有效药物之一。值得注意的是，文献报道RE患者在接受PPI初始治疗以后，仍有一部分患者食管黏膜的糜烂未能完全愈合。
一项回顾性分析，共纳入5项前瞻性、随机、平行、双盲研究，给予RE患者PPI QD ，治疗8周后发现，标准PPI治疗后仍有患者黏膜未愈合，黏膜未愈合率为13.2%-38% ，尤其对于洛杉矶分级（LA） C/D级RE患者（C级和D级为重度食管炎）， PPI治疗黏膜未愈合率达21%-38%（图2）[8] 。这表明我们需要进一步探索更完善更合适的RE治疗方案。

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图2：不同LA分级RE患者PPI治疗后黏膜未愈合率
此外，另有临床研究表明（图3）， RE患者接受PPI治疗8周的黏膜愈合率很难达到90%[9]（这一部分黏膜未愈合的人，被认为是对PPI治疗有抵抗）。

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图3：规范的PPI治疗8周后，黏膜愈合率很少能达到90%
■ 各种代表性PPI的pH>4 HTR ，未能达到75%
RE的黏膜愈合，关键在抑酸；抑酸的关键，在于提高24h胃内pH> 4的时间所占比例（HTR）。 pH＞4 HTR ，是评价药物抑酸效果促进黏膜愈合能力的一个重要指标。
与传统药物相比， PPI相对抑酸持久，有少数研究表明其pH＞4 HTR可能大于75% ，但大多数研究结果显示[10-13] ， PPI治疗的RE患者， pH>4 HTR未能达到75%（图4）

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图4：许多研究表明，各种代表性PPI的pH>4 HTR ，未能达到75%
03.P-CAB ，提高RE黏膜愈合率的优选！
与PPI不同， K+离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是全新抑酸机制的药物，伏诺拉生是首个服务于中国患者的P-CAB ，可以加速RE黏膜愈合，缩短治疗疗程至4周。
■ 伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当
日本RE初始治疗临床III期研究是一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，旨在验证在内镜证实的RE患者中，伏诺拉生20mg非劣效于兰索拉唑30mg 。结果表明，伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当， 8周黏膜愈合率达99%（图5）[14] 。分页标题

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图5：伏诺拉生与兰索拉唑治疗的黏膜愈合率
此外，事后分析结果显示在LA C/D级RE患者中，伏诺拉生治疗2/4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑（图6）[14] 。

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图6：在2、4、8周时，伏诺拉生与兰索拉唑治疗LA C/D级RE患者的黏膜愈合率
对于PPI难治性RE患者，伏诺拉生也展示出一定的优越性。一项前瞻性研究纳入24例PPI难治性的RE患者（LA分级: A级3例， B级7例， C级11例， D级4例），结果显示，伏诺拉生治疗4周， PPI难治性RE患者(LAA-D级)黏膜愈合率高达87.5%[15] 。

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图7：PPI难治性RE患者黏膜愈合率
■ 伏诺拉生中位全天胃内pH>4 HTR达95%
pH＞4 HTR至少达75%是黏膜愈合率良好的预测因素。伏诺拉生可以结合静息和激活状态的H+/K+-ATP酶（PPI仅能抑制激活的质子泵），从而展现出比PPI更强的抑酸能力。 2016年日本研究显示，与艾司奥美拉唑相比，伏诺拉生20mg QD 中位全天胃内pH>4 HTR可达到95%（图8）[16] 。

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图8：伏诺拉生20mg QD具有显著增强的抑酸能力
04.总结
RE作为一种常见的慢性消化疾病，主要治疗目标是促进黏膜愈合和症状缓解，才能预防并发症，提高RE患者生活质量。临床研究表明，大部分RE患者主要表现为内镜下食管黏膜破损而无反流症状；而且在RE的临床治疗中，黏膜愈合比症状缓解更具有临床意义。
当前PPI治疗RE仍存在尚未满足的临床需求，研究表明全新抑酸药物P-CAB伏诺拉生抑酸持久、黏膜愈合率更高，为RE治疗的临床用药提供了新选择，将大幅度改善RE患者的生活质量。
专家简介

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黄智铭教授
教授、主任医师、硕士生导师
温州医科大学附属第一医院消化内一科主任
中国医师协会消化医师分会全国委员
中国康复医学会消化病康复专业委员会全国委员
中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组全国委员
浙江省医学会消化病学分会副主任委员
浙江省医师协会消化医师分会副会长
浙江省中西医结合学会消化分会副主任委员
浙江省消化中心温州分中心主任委员
温州市医学会常务理事、消化病学分会主任委员
【医学界消化频道反流性食管炎患者黏膜未愈合？优选这个治疗方案！】《中华消化杂志》等多种杂志编委
参考文献：
[1] 陆星华, 张泰昌. 反流性食管炎诊断及治疗指南(2003年)[J]. 中华消化内镜杂志, 2004, 21(4):221-222.
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