「用药小常识」AI医学 | 人工智能在肿瘤放射治疗中的研究进展

【「用药小常识」AI医学 | 人工智能在肿瘤放射治疗中的研究进展】作者：张玉海，李月敏
单位：解放军总医院第八医学中心放疗科
据中国国家癌症中心统计，截至2016年1月，中国现有肿瘤患者750万人左右。根据WHO的数据显示，大约70%的癌症患者需要接受放射治疗。虽然目前临床放射治疗技术日趋成熟，但是仍存在诸多具有挑战性的难题亟待解决。首先，我国放疗人才严重不足，而肿瘤放疗靶区和危及器官的勾画占用了放疗医师大量的时间和精力，人工勾画效率低。第二，靶区勾画、计划设计极度依赖放疗医师和物理师的临床经验，不同医师、物理师之间的设计结果又存在较大的差异。而且还存在放疗质控内容繁冗、质控设备种类繁多、质控过程耗时耗力等难题。所以有效提高质控效率是放射治疗的重要保证。近年来，随着人工智能(AI)在精准放疗领域的不断深入，解决这些难题成为可能。所谓人工智能，是研究开发用于模拟、延伸和扩展人的智能理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学，机器学习(ML)是人工智能主要的实现方法。本文将围绕放射治疗流程，就人工智能在不同环节中的研究现状进行介绍和分析，并对其存在的问题和未来的发展方向进行讨论。

本文插图
选择患者
放疗过程由很多步骤组成，第一步就是选择患者。选择一个放疗患者，需要评估的内容很多，如肿瘤分期、病理类型、基因检测、手术切除情况，还有患者的年龄、基础病、器官功能、生活习惯等。海量的信息容易让医师顾此失彼，产生误诊漏诊。美国医学研究所在关于学习型医疗体系的报告中建议通过机器学习和数据挖掘的分析方法在临床肿瘤学领域找出癌症治疗和临床结果两者之间潜在的因果关系，并用比较效益研究方法(CER)与大数据协同工作，快速有效地验证数学预测模型，其目的就是让正确的肿瘤治疗方案提供给正确的病人。因此，基于大数据的人工智能预测模型要能够帮助医生判断患者能否从放疗中获益，并帮助医生决定是否推荐放射治疗。 Valdes等报告了一个基于人工智能的临床决策支持系统，该系统把曾经接受光子和质子放射治疗的早期肺癌和术后口咽癌患者形成的数据集，采用机器学习的方式建立足够精确的分析模型，新患者则利用该分析模型与历史治疗方案进行匹配，从而为患者找到最佳的治疗方案。 Kress 等使用多元逻辑回归模型对美国医疗保险数据库中39 619例65岁以上的前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌患者进行分析，分析变量包括性别、年龄、肿瘤分期、手术、放疗、化疗等19个因素。统计结果发现50%的患者在生命的最后6个月接受了放疗，其生存率与没有接受放疗的患者没有统计学差异，并且还增加了急诊、X线检查和医生就诊的次数。也就是说，大数据分析结果显示，生命末期的放化疗并没有延长生存时间、改善生活质量，反而增加了治疗负担，因此需要优化给予姑息放疗的时机。
另外，确定接受放疗的患者，从哪种放疗技术中能够获益，也是需要考虑的问题。现在放疗技术种类繁多，各有长处，有常规的分次外照射、立体定向放射治疗(SBRT)、调强放疗(IMRT)、近距离治疗、质子重粒子放疗等。此时，一个关于放射治疗物理特性、生物学效应，并能预测最终临床结果的生物物理数学模型显得尤为重要。利用这种模型权衡放疗疗效、副作用以及经济效益等多种因素，帮助医生和患者做出正确的决策。这一点，对于粒子治疗尤为重要。当前，质子重粒子放射治疗是很有前途的治疗技术，由于这种技术的使用成本很高， Langendijk等开发了一种基于正常组织并发症概率(NTCP)模型的方法来选择适合质子治疗的患者。这种基于模型的方法包括三个步骤，首先选取接受过光子放射治疗的患者建立数据库，基于大数据分析开发和验证NTCP模型；然后利用计算机技术对不同的辐射传输技术(如3D－CRT和IM-RT、IMRT和质子之间)进行比较研究，估计新放射治疗技术的潜在效益；最后将计算机比较分析的结果集成到NTCP模型中来，选出NTCP值降低方面最可能受益于质子而非光子的患者。该模型已经被荷兰卫生当局应用于患者的质子治疗。分页标题
模拟定位
一旦医生和患者决定做放疗，接下来就是进行模拟定位。在模拟定位过程中，呼吸运动会使胸腹部器官随之做周期性运动，为了保证放射治疗的准确，临床上的处理方法是在肿瘤内部植入金标，通过成像设备对金标位置进行跟踪，从而实现对肿瘤运动跟踪，如射波刀(Cyber knife) ，此类方法精确但有创伤。因此，目前临床上更倾向于基于患者体表呼吸运动的监测，实现对体内靶区或危及器官运动监控的间接跟踪方法，如Varian公司的RPM系统和C－RAD公司的Catalyst激光表面成像系统。以上方法所需设备昂贵，操作复杂，还需要患者高度配合，可操作性不强。可喜的是，目前人工智能在呼吸运动的预测方面已经取得了一定的成果。 Laurent等介绍了一种基于人工神经网络模拟患者肺部的呼吸运动。该方法采用机器学习的方式在真实病例上学习肺运动，然后只需要根据新患者开始和结束的呼吸数据就可以模拟出患者的呼吸运动过程，其模拟出来的运动精度达到1mm ，它的主要优点是能够在非常短的计算时间内对任何患者呼吸周期的所有阶段的运动进行解析，大大简化了患者呼吸监测信号提取的过程。不仅如此，人工智能还可以预测可变的不平稳的呼吸运动。 Isaksson等采用自适应非线性神经网络对非平稳的复杂的呼吸运动行为进行预测，结果表明神经网络实现了比固定和自适应线性滤波器更好的跟踪精度。
勾画靶区和正常组织
靶区和正常组织勾画是一件相当耗时的过程。每例肿瘤患者在CT模拟定位后图像都在一两百张，如果是4DCT ，十个时相的图像加在一起会有一千多张，医师需要逐层勾画肿瘤病灶和危及器官，其工作量可想而知。因此临床放疗倾向于采用自动勾画方法，以提高医师的工作效率。目前，基于atlas的自动勾画工具是实现放疗靶区和危及器官自动勾画的热门方法。 Pinnacle运用atlas模板库初步实现了感兴趣区域(ROI)自动勾画；谷歌基于atlas开发了一套人工智能靶区勾画体系，通过机器学习自动勾画头颈部肿瘤病灶。 Sims等用atlas工具，自动勾画患者的脑干、腮腺和下颌骨，将其与手动勾画结果进行比较，结果表明， atlas自动勾画工具对所研究的器官表现出令人满意的敏感性和特异性。
国内在靶区的智能勾画上也取得了巨大的成果。鼻咽癌放疗靶区勾画是最复杂、最精细的工作，目前，这一勾画工作主要由人工完成，其准确性高度依赖医生的经验，一般需要3～10h才能完成。中山大学肿瘤防治中心孙颖教授团队首次利用AI技术，在磁共振(MRI)影像上自动勾画鼻咽肿瘤，为实现精准而又高效的鼻咽癌放射治疗靶区勾画提供了解决方案。他们选取了1021例鼻咽癌患者(全部期别)的MRI影像资料，由两名鼻咽癌放疗专家共同完成靶区勾画，然后将影像和靶区数据用于计算机学习，最终应用到新病人的靶区勾画上。该自动勾画技术将鼻咽癌肿瘤靶区勾画的用时从平均3～10 h大幅缩短到20～50min ，并且准确性达到79% ，相当于从业3年左右的年轻医生的水平。
治疗计划
治疗计划系统的两大核心部分是剂量优化与剂量计算，目前剂量优化已经成为自动计划研究的热点。比较成熟的自动计划包括美国瓦里安公司基于Eclipse平台的RapidPlan和美国飞利浦公司基于Pinnacle平台的AutoPlan 。
RapidPlan是将优质的放疗物理计划进行分析和特征提取，建立数学预测模型，自动生成高质量的患者放疗计划。张艺宝等在针对直肠癌的建模过程中，他们选择了81例采用RapidArc照射技术的临床实施计划，由资深物理师逐一针对正常器官进行重新优化，力求在满足靶区要求的前提下尽量降低器官的受照剂量，然后用这一组高质量的计划对模型进行训练获得最终的直肠癌模型。接下来对10例既往病例采用RapidPlan重新优化表明，人工设计与模型优化得到的靶区剂量分布相近， RapidPlan计划正常器官的剂量显著低于先前的临床计划，表明RapidPlan模型在对正常器官的保护上展现了显著的临床优势。 Fogliata等对83例采用容积旋转调强放疗的头颈部癌患者计划作为RapidPlan头颈训练模型，然后选取20例头颈癌患者对模型进行验证，比较了RapidPlan计划和临床计划。结果RapidPlan计划显著提高了计划质量，腮腺、口腔和喉的平均剂量分别降低了2Gy、5Gy和10Gy 。分页标题
Pinnacle3计划系统中的自动计划模块AutoP-lan则模拟经验丰富的计划设计师，基于已建立的病例模板数据库中的器官重叠体积直方图(OVH)信息，使用机器学习搜索新患者的OVH数据与模板库中最相似的病例，以该病例计划作为参考，在优化过程中自动添加该病例模板的目标函数、限制条件和权重，对新患者病例进行自动化放射治疗计划设计，最后获得新患者病例对应的剂量体积直方图数据。 Nawa等选取了23例前列腺癌病例，设计AutoPlan自动计划与人工计划进行配对t检验发现，自动计划优于或与人工计划相媲美，二者靶区剂量和直肠剂量相当，而自动计划显著减少了膀胱和股骨头的剂量。 Krayenbuehl等选取50例头颈部肿瘤患者，对比AutoPlan自动计划与Eclipse容积旋转调强人工计划发现，靶区的适形度和均匀性在自动计划中有显著改善，并且危及器官也有显著降低。最大的差别在于，自动计划的平均有效工作时间为(3.8±1.1)min ，而人工计划是(48.5±6.0)min ，自动计划大大降低了有效工作时间。国内同行在自动计划的研究中也做了大量的工作，结论基本一致，自动计划极大程度上减少了物理师的计划设计时间，大大提升了治疗计划的质量和一致性，具有重大的临床应用意义。
质量保证
目前，临床治疗计划的质量保证通常是采用第三方的独立计算软件进行评估，而这种评估仅仅是对计算结果的验证，无法判断该放疗计划是否达到最优。人工智能则不然，理论上只要训练样本足够丰富、优秀，就一定能够预测出最优计划的剂量分布情况，从而判断出临床计划是否达到最优。 Zhu等对18例前列腺肿瘤患者的212例IMRT计划，应用支持向量回归(SVR)的方法，建立了输入数据为患者解剖结构提取信息，输出数据为危及器官的剂量体积直方图(DVH)的回归训练模型，并利用该模型对14例患者进行了危及器官DVH的验证，结果该模型预测准确率达到80% 。以上模型较为粗糙，提取信息少，输出的剂量学特征以简单二维DVH曲线为主，不足以满足临床的需要。孔繁图等则利用神经网络建立了患者解剖结构特性与对应放疗计划三维剂量分布的关联模型，使得输出剂量学特征表达为携带位置信息的丰富化程度更高的三维剂量分布。该模型提取器官体积、射线角度、解剖结构位置关系等丰富信息，采用神经网络构建剂量预测模型，预测点对点剂量差异为(0.16±10.52)Gy ，百分剂量差异在2.5%以内， DVH差异在3%以内，并且预测出的三维剂量分布差异较小，剂量分布合理。因此，随着人工智能的发展对治疗计划的剂量学预测将会越来越全面，为计划质量控制提供更加准确的度量。
患者在治疗前的另一项重要的质控环节就是调强计划剂量验证。目前常用的方法是将IMRT计划投射到一个CT扫描的模体上，运用电离室或胶片进行测量，采用γ分析方法与计划系统的结果进行比较。这种方法步骤多、耗时长，验证结果对某些误差(如MLC的位置误差)还不敏感。 Valdes等开发了一种能够预测IMRT计划验证通过率的分析方法。选取498例动态调强计划，每个计划提取包括机器跳数、射线能量、加速器类型、铅门位置、准直器角度、MLC类型等78个特征参数作为模型输入数据，每个计划对应的用Mapcheck2半导体探测器阵列测量的平面剂量验证结果γ通过率(3%/3 mm ， 10%阈值)作为模型的输出数据，使用Poisson回归和Lasso正则算法构建机器学习模型进行训练，从而预测新计划的γ通过率。为了验证该模型预测的准确率， Valdes等对另一个中心的139例用EPID进行剂量验证的IMRT计划进行γ通过率的预测，结果误差在3.5%以内。可见虚拟IMRT剂量验证可以对不同测量技术、跨机构预测通过率，这种质量保证方法必将对将来的IMRT过程有着深远的影响。
小结与展望
近年来，人工智能在放射治疗中的应用发展迅速，有效地提高了医师和物理师的工作效率，提高了治疗计划和质控的质量，增加了患者获益并降低了风险。目前，国内正在研发以云平台为载体的智能化放疗系统， “AI+放疗”远程放疗体系将为基层医院开展标准化、规范化的放射治疗提供重要的质量保证，因此人工智能在放疗领域将具有越来越广泛的应用前景。当然，目前的人工智能研究仍有一定的局限性，其内部运行过程和原理尚未被完全阐明，即使它能以接近人类的思维方式运行，但对世界的感知和处理方式也会与人类有差异，医师的思维模式也难以完全复制。因此，当下人工智能并不能完全替代医师和物理师的工作。不过，随着科技的发展，我们期待着人工智能为放射治疗带来更多新的思路和方法。分页标题